晝夜節(jié)律性影響免疫治療效果

免疫治療目前是控制腫瘤的有效手段之一，包括嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療或免疫檢查點抑制劑治療。研究表明，免疫系統(tǒng)的總體功能受晝夜節(jié)律控制，白細胞以節(jié)律性的方式從血液遷移到淋巴結(jié)等組織，這與一天中特殊時間更好的抗原識別有關(guān)。除了運輸特性外，免疫細胞的表型也受時間節(jié)律控制，因此在一天的特定時間進行刺激會產(chǎn)生相關(guān)免疫反應(yīng)的不同結(jié)果。盡管免疫系統(tǒng)在穩(wěn)態(tài)和炎癥激發(fā)后具有高度節(jié)律性，但目前尚不清楚晝夜節(jié)律是否調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)免疫細胞的分布和表型。

Cell發(fā)表研究性文章《Circadiantumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapyefficacy》，表明腫瘤的免疫細胞浸潤以及免疫細胞表型以晝夜節(jié)律的方式變化，這可以用來優(yōu)化癌癥免疫療法

研究表明，在黑色素瘤小鼠模型中，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性變化。TIL數(shù)量在晚上達到峰值，這是由于內(nèi)皮細胞上粘附分子ICAM-1水平的波動。

為了進一步評估節(jié)律性T細胞浸潤到腫瘤中的潛在臨床轉(zhuǎn)化，研究使用了攜帶抗CD19的人CAR-T細胞。以時間依賴的方式用CAR-T細胞治療彌漫性大B細胞淋巴瘤小鼠模型，與早上相比，晚上用CAR-T細胞治療誘導(dǎo)了更大的腫瘤消退。這些數(shù)據(jù)表明，只需將注射時間調(diào)整到一天中的佳白細胞浸潤時間，T細胞治療效果就明顯增強。

此外，免疫檢查點分子PD1在CD8+T細胞上的表面表達在晚上達到峰值。并且在黑色素瘤和結(jié)腸癌的小鼠模型中，在晚上用PD-1靶向抗體治療比在早上顯示出更好的效果。

動物模型中免疫細胞存在的時間節(jié)律性，同樣也在在患有黑色素瘤的人類中觀察到。CD4+和CD8+細胞的數(shù)量表現(xiàn)出的時間依賴性，峰值在下午早些時候。這表明一天中的時間節(jié)律也影響了人類TIL的數(shù)量。

這項研究為腫瘤免疫微環(huán)境中的晝夜節(jié)律動力學(xué)提供了證據(jù)，并對免疫療法的佳給藥時間點提供了指導(dǎo)。研究也顯示，在黑色素瘤、非小細胞肺癌和食管轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌患者中，，接受ICB治療的隊列對時間敏感，上午輸注ICB后觀察到的存活率比下午更好。此外，回顧性分析表明，與下午相比，女性在當天早些時候輸注免疫檢查點抑制劑后，總體存活率特別高。這些研究表明，TME的晝夜節(jié)律動力學(xué)在臨床上應(yīng)該得到更多的重視。鑒于這種免疫細胞浸潤具有強烈的晝夜節(jié)律性，治療可能會有所不同，這可以通過固定時段給予CAR-T細胞或ICB進行治療。