揭示細(xì)菌劫持腦膜中的神經(jīng)元導(dǎo)致腦膜炎的機(jī)制

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員詳細(xì)說(shuō)明了使細(xì)菌突破大腦中稱為腦膜（meninges）的保護(hù)層，并導(dǎo)致大腦感染腦膜炎（meningitis）（一種高度致命的疾?。┑闹鸩郊?jí)聯(lián)過(guò)程。

這是一種確保細(xì)菌生存并導(dǎo)致廣泛疾病的巧妙手法?！?/span>

這項(xiàng)新的研究確定了這一系列導(dǎo)致感染的分子事件中的兩個(gè)核心角色：神經(jīng)細(xì)胞釋放的一種化學(xué)物和被這種化學(xué)物阻斷的免疫細(xì)胞受體。他們的研究實(shí)驗(yàn)表明，阻斷其中的任何一個(gè)都可以中斷這種級(jí)聯(lián)事件，并挫敗細(xì)菌入侵。

如果通過(guò)進(jìn)一步的研究進(jìn)行重現(xiàn)，那么這些新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)讓這種難以治療的疾病進(jìn)行急需的治療，因?yàn)檫@種疾病往往使那些存活下來(lái)的人遭受嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。這類治療方法將在細(xì)菌擴(kuò)散到大腦深處之前靶向細(xì)菌感染的關(guān)鍵早期步驟。

論文第一作者、Chiu實(shí)驗(yàn)室前博士后研究員Felipe Pinho-Ribeiro說(shuō)，“腦膜是病原體進(jìn)入大腦前的一道組織屏障，因此我們必須將治療工作集中在這個(gè)邊界組織發(fā)生的事情上。”

一種需要新療法的頑固疾病

根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，全球每年有超過(guò)120萬(wàn)例細(xì)菌性腦膜炎。如果不加以治療，每10名感染者中就有7人死亡。治療可以將死亡率降低到十分之三。然而，在那些活下來(lái)的人中，五分之一的人經(jīng)歷了嚴(yán)重的后遺癥，包括聽(tīng)力或視力喪失、癲癇發(fā)作、慢性頭痛和其他神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題。

目前的治療方法使殺死細(xì)菌的抗生素和馴服與感染有關(guān)的炎癥的類固醇，但可能無(wú)法抵御這種疾病的嚴(yán)重后果，特別是如果由于診斷的延誤而延遲治療。減輕炎癥的類固醇往往會(huì)抑制免疫反應(yīng)，進(jìn)一步削弱保護(hù)能力，促進(jìn)感染擴(kuò)散。因此，醫(yī)生們必須取得一種不穩(wěn)定的平衡：他們必須用類固醇來(lái)控制破壞大腦的炎癥，同時(shí)也要確保這些免疫抑制藥物不會(huì)進(jìn)一步削弱身體的防御能力。

由于缺乏通用的腦膜炎疫苗，對(duì)新療法的需求急迫。許多類型的細(xì)菌都能引起腦膜炎，為所有可能的病原體設(shè)計(jì)一種疫苗是不現(xiàn)實(shí)的。目前的疫苗只針對(duì)一些已知可導(dǎo)致腦膜炎的更常見(jiàn)細(xì)菌而制定?？茖W(xué)家們只建議某些被認(rèn)為是細(xì)菌性腦膜炎高風(fēng)險(xiǎn)的人群接種疫苗。此外，疫苗的保護(hù)作用在幾年后就會(huì)減弱。

Chiu及其同事們長(zhǎng)期以來(lái)一直對(duì)細(xì)菌與神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用以及神經(jīng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的交談如何可能誘發(fā)或抵御疾病著迷。以前由Chiu領(lǐng)導(dǎo)的研究已表明神經(jīng)元和免疫細(xì)胞之間的相互作用在某些類型的肺炎和破壞性細(xì)菌感染中起著作用。

這一次，Chiu和Pinho-Ribeiro將他們的注意力轉(zhuǎn)向了腦膜炎，他們猜測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系在其中起了作用。

腦膜是三層相互疊置的膜，包裹著大腦和脊髓，以保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受傷害、損害和感染。這三層膜中外面的一層硬腦膜（dura mater）含有檢測(cè)信號(hào)的疼痛神經(jīng)元。這類信號(hào)可能來(lái)自于機(jī)械壓力撞擊產(chǎn)生的鈍力或通過(guò)血液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒素。這些作者精確地關(guān)注這個(gè)外層，因?yàn)樗羌?xì)菌和保護(hù)性邊界組織之間進(jìn)行相互作用的場(chǎng)所。

近期的研究已顯示硬腦膜還容納著大量的免疫細(xì)胞，而且免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞緊挨著，這條線索吸引了Chiu和Pinho-Ribeiro的注意。

Pinho-Ribeiro說(shuō)，“當(dāng)涉及到腦膜炎時(shí)，迄今為止的大多數(shù)研究都集中在分析大腦的反應(yīng)上，但腦膜開(kāi)始發(fā)生感染的屏障組織中的反應(yīng)仍未得到充分研究。”當(dāng)細(xì)菌入侵時(shí)，在腦膜中究竟發(fā)生了什么？它們?nèi)绾闻c駐留在那里的免疫細(xì)胞相互作用？這些作者說(shuō)，這些問(wèn)題仍然沒(méi)有得到很好的理解。

細(xì)菌如何突破大腦的保護(hù)層

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者專注于肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）和無(wú)乳鏈球菌（Streptococcus agalactiae）兩種病原體，它們是人類細(xì)菌性腦膜炎的主要原因。在一系列實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)菌到達(dá)腦膜時(shí)，它們會(huì)引發(fā)一連串的事件，導(dǎo)致傳播性感染。

首先，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌釋放出一種毒素來(lái)激活腦膜中的疼痛神經(jīng)元。他們指出，細(xì)菌毒素對(duì)疼痛神經(jīng)元的激活可能解釋嚴(yán)重、強(qiáng)烈的頭痛，這是腦膜炎的一個(gè)特征。接下來(lái)，這些受到激活的疼痛神經(jīng)元會(huì)釋放一種叫做CGRP的信號(hào)化學(xué)物。CGRP附著在一種叫做RAMP1的免疫細(xì)胞受體上。RAMP1在稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞表面上特別豐富。

一旦這種信號(hào)化學(xué)物與RAMP1結(jié)合，免疫細(xì)胞就會(huì)有效地失效。在正常情況下，一旦巨噬細(xì)胞檢測(cè)到細(xì)菌的存在，它們就會(huì)立即行動(dòng)起來(lái)，攻擊、摧毀和吞噬它們。巨噬細(xì)胞還向其他免疫細(xì)胞發(fā)送求救信號(hào)，以提供第二道防線。他們的實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)CGRP被釋放并附著在巨噬細(xì)胞的RAMP1受體上時(shí)，它阻止了這些免疫細(xì)胞從其他免疫細(xì)胞中招募幫助。結(jié)果是，細(xì)菌增殖并造成廣泛的感染。

為了證實(shí)細(xì)菌誘導(dǎo)的疼痛神經(jīng)元激活是使大腦失去防御能力的關(guān)鍵第一步，這些作者研究了缺乏疼痛神經(jīng)元的受感染小鼠會(huì)發(fā)生什么。缺乏疼痛神經(jīng)元的小鼠在感染了這兩種已知會(huì)導(dǎo)致腦膜炎的細(xì)菌后，發(fā)生了不太嚴(yán)重的大腦感染。他們的實(shí)驗(yàn)表明，這些小鼠的腦膜有高水平的免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗細(xì)菌。相比之下，具有完整疼痛神經(jīng)元的小鼠的腦膜顯示出微弱的免疫反應(yīng)和少得多的活化免疫細(xì)胞，這表明神經(jīng)元被細(xì)菌劫持以破壞免疫保護(hù)。

為了證實(shí)CGRP確實(shí)是這種激活信號(hào)，這些作者比較了具有完整疼痛神經(jīng)元的受感染小鼠腦膜組織和缺乏疼痛神經(jīng)元的小鼠腦膜組織中的CGRP水平。缺乏疼痛神經(jīng)元的小鼠的腦膜細(xì)胞幾乎檢測(cè)不到CGRP的水平，而且?guī)缀鯖](méi)有細(xì)菌存在的跡象。相比之下，具有完整疼痛神經(jīng)元的受感染小鼠的腦膜細(xì)胞顯示出明顯升高的CGRP水平和更多的細(xì)菌。

在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，這些作者使用一種化學(xué)物來(lái)阻斷RAMP1受體，防止它與CGRP（即一種由激活的疼痛神經(jīng)元釋放的化學(xué)物）進(jìn)行交流。RAMP1阻斷劑既可作為感染前的預(yù)防性治療，也可作為感染發(fā)生后的治療。

用RAMP1阻斷劑預(yù)處理的小鼠顯示腦膜中的細(xì)菌減少。同樣，在感染幾小時(shí)后接受RAMP1阻斷劑的小鼠，以及此后定期接受RAMP1阻斷劑的小鼠，與未接受治療的小鼠相比癥狀較輕，而且更有能力清除細(xì)菌。

通往新療法的道路

這些實(shí)驗(yàn)表明，阻斷CGRP或RAMP1的藥物可以讓免疫細(xì)胞正常發(fā)揮作用，增加大腦的邊界防御能力。在廣泛使用的治療偏頭痛的藥物中發(fā)現(xiàn)了阻斷CGRP和RAMP1的化合物，偏頭痛被認(rèn)為起源于硬腦膜。這些化合物能否成為治療腦膜炎的新藥的基礎(chǔ)？這些作者說(shuō)，這是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

未來(lái)研究的一個(gè)方向是研究CGRP和RAMP1阻斷劑是否可以與抗生素一起使用來(lái)治療腦膜炎并增強(qiáng)保護(hù)。

Pinho-Ribeiro說(shuō)，“在疾病升級(jí)和擴(kuò)散之前，我們的發(fā)現(xiàn)可能影響腦膜炎感染早期階段的治療，可能有助于降低死亡率或盡量減少后續(xù)損害?！?/span>

更廣泛地說(shuō)，腦膜中的免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞之間的直接物理接觸提供了誘人的新研究途徑。Chiu說(shuō)，“巨噬細(xì)胞和疼痛神經(jīng)元如此緊密地呆在一起，一定有進(jìn)化的原因。通過(guò)我們的研究，我們獲得了在細(xì)菌感染環(huán)境下發(fā)生的情況，但除此之外，在病毒感染、腫瘤細(xì)胞存在或腦損傷環(huán)境下，它們是如何相互作用的？這些都是重要的、令人關(guān)注的未來(lái)問(wèn)題?！?/span>