癌癥慢病化革命：免疫細(xì)胞療法實(shí)現(xiàn)生存質(zhì)量與生存期雙提升！

癌癥已經(jīng)進(jìn)入慢病化管理時(shí)代，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和臨床研究的深入，治療手段也在更新迭代，癌癥患者可以從靶向治療、免疫治療等方面獲益。在慢病化、精化管理時(shí)代，如何在延長生存期的同時(shí)，提高患者生活質(zhì)量？

做到這一點(diǎn)，關(guān)鍵是癌癥治療理念也需同步更新，需將"破壞性治療模式"轉(zhuǎn)向"建設(shè)性治療模式"，選擇前沿免疫細(xì)胞治療技術(shù)等方式延長生存期，提高生存質(zhì)量。

3大傳統(tǒng)療法對人體破壞性大，需向"建設(shè)性治療模式"過渡！

早在2013年，就有醫(yī)學(xué)專家率先提出"腫瘤的建設(shè)性治療"這一理念，它是指在有效滅活或治療腫瘤的同時(shí)，大程度的保護(hù)病人的生理功能、免疫功能和改善提高患者的生活質(zhì)量。

1、手術(shù)

大部分良性腫瘤通過手術(shù)切除后預(yù)后較高，惡性腫瘤在早期也可以通過手術(shù)進(jìn)行治療。但是，手術(shù)有風(fēng)險(xiǎn)，造成的創(chuàng)傷不僅會(huì)使患者免疫力降低，出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，還可能會(huì)使癌細(xì)胞散播于血液中，增加癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

對于非實(shí)質(zhì)性的腫瘤（白血?。?，或是晚期癌癥、身體虛弱、惡性度大的患者等，都不推手術(shù)治療。

2、化療

化療通過服用或者注射化學(xué)藥物，來達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。但是，在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，容易將正常細(xì)胞一同殺滅，副作用明顯，還會(huì)出現(xiàn)多藥耐藥性等問題，嚴(yán)重影響抗癌效果。

耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制

有數(shù)據(jù)顯示，耐藥性是造成90%化療失敗的原因，并且仍然是癌癥患者實(shí)現(xiàn)治的核心限制因素。多重耐藥性和癌細(xì)胞對藥物的敏感性減弱是影響治療效果的主要因素。

3、放療

放療是用放射線來殺死局部腫瘤的方式。但是，敏感性差的腫瘤或乏氧的腫瘤，其放療效果一般。同時(shí)，對于某些部位的腫瘤，由于周圍正常組織的保護(hù)限制，放療的劑量和范圍會(huì)受到一定限制。化療和放療等傳統(tǒng)療法缺乏區(qū)分正常組織和癌組織的能力，對健康組織造成實(shí)質(zhì)性毒性，這可能是其使用的主要限制因素。

"建設(shè)性治療模式"是一種人性化、個(gè)體化的治療模式。目前，既往對人體生理功能、免疫功能、生活質(zhì)量破壞大的治療方法，包括手術(shù)、化療、放療等，正在逐漸向建設(shè)性治療模式過渡。

在治療策略上盡可能選擇無創(chuàng)或微創(chuàng)治療方法，聯(lián)合其他綜合治療方法，盡量減少或避免大創(chuàng)和巨創(chuàng)。比如，乳腺癌切除術(shù)經(jīng)過130余年的變革，逐步向保乳、微創(chuàng)或無創(chuàng)治療方向發(fā)展。目前，免疫細(xì)胞治療也成為傳統(tǒng)放化療策略的一大轉(zhuǎn)變方向。

免疫細(xì)胞療法5大抗癌優(yōu)勢，抗癌與生命質(zhì)量雙守護(hù)！

發(fā)表于《Irish journal of medical science 》的一篇綜述就詳細(xì)介紹了癌癥的免疫細(xì)胞療法。免疫細(xì)胞療法是指將免疫細(xì)胞作用于患者以達(dá)到治療疾病的目的，可以在有效抗癌的同時(shí)，大程度的保護(hù)患者的生理功能、免疫功能，提高患者的生活質(zhì)量。

臨床上，使用活細(xì)胞作為"藥物"對具有單一功能的小分子或抗體的"替補(bǔ)"方面取得了巨大進(jìn)步。相比之下，免疫細(xì)胞治療展現(xiàn)出以下5大抗癌優(yōu)點(diǎn)，既具有強(qiáng)大的抗癌效果，又能有效保護(hù)機(jī)體功能。

• 細(xì)胞是動(dòng)態(tài)的，可以通過與其他細(xì)胞相互作用及復(fù)雜的信號(hào)通路產(chǎn)生一系列常規(guī)藥物無法產(chǎn)生的反應(yīng)；

• 細(xì)胞藥物可以在體內(nèi)持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，而大多數(shù)常規(guī)藥物在給藥后很快就會(huì)代謝和排泄；

• 相比放療、化療等手段，免疫細(xì)胞具有區(qū)分自身抗原和腫瘤抗原的能力，能夠減少對健康組織造成嚴(yán)重毒性；

• 免疫系統(tǒng)形成免疫記憶的能力，可以為疾病復(fù)發(fā)提供長期保護(hù)，使其成為一種潛在的"通用"癌癥治療方法；

• 非細(xì)胞療法大多針對疾病的終末階段，并未解決癌癥的根本問題，而免疫細(xì)胞療法將有望解決從自身免疫過程啟動(dòng)和進(jìn)展的根本問題。

過繼性免疫細(xì)胞治療--療效好、副作用低、記憶性免疫

過繼性免疫細(xì)胞治療是將自體或異體的免疫細(xì)胞分離，經(jīng)體外擴(kuò)增、培養(yǎng)出足夠量的抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，回輸給腫瘤患者，放大患者體內(nèi)的細(xì)胞免疫功能以提高抗腫瘤效果的治療方法，包括特異性免疫細(xì)胞療法和廣譜性免疫細(xì)胞療法。

過繼性免疫細(xì)胞治療能調(diào)節(jié)并增加腫瘤患者的免疫功能，有效克服腫瘤免疫逃逸機(jī)制。與傳統(tǒng)療法相比，過繼性免疫細(xì)胞治療不僅可以直接消滅腫瘤，而且能調(diào)動(dòng)機(jī)體本身的免疫功能來發(fā)揮抑制腫瘤的作用，讓腫瘤在其獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境中處于一種相對的動(dòng)態(tài)平衡，使其不再進(jìn)展，具備療效好、副作用低、靶向性強(qiáng)且具備記憶性免疫等優(yōu)點(diǎn)。

以T細(xì)胞為首的特異性細(xì)胞治療

以T細(xì)胞為首的特異性細(xì)胞治療主要有3種類型：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、TCR-T細(xì)胞和 CAR-T細(xì)胞。

過繼性T細(xì)胞療法

TCR-T 、CAR-T 療法：在CAR-T細(xì)胞的情況下插入嵌合抗原受體（CAR） 或?qū)⑻囟[瘤抗原特異性的TCR轉(zhuǎn)染到T細(xì)胞中從而產(chǎn)生TCR-T細(xì)胞來誘導(dǎo)腫瘤特異性。

TIL療法：在培養(yǎng)前優(yōu)先具有腫瘤特異性，因?yàn)樗鼈兪菑哪[瘤材料中提取的，因此在體內(nèi)引發(fā)。

此外，包括γδ T細(xì)胞和自然殺傷T （NKT） 細(xì)胞等先天性T細(xì)胞亞群，正在成為癌癥免疫治療的重點(diǎn)領(lǐng)域。Alnaggar等人曾發(fā)表的一份關(guān)于IV期膽管癌患者使用同種異體 γδ T細(xì)胞治療的病例報(bào)告表明，γδ T細(xì)胞治療除了耐受性良好且安全外，還縮小了患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的大??；Exley等人在晚期黑色素瘤患者的 I 期臨床試驗(yàn)中使用了NKT細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ，其耐受性普遍良好，9例患者中有3例在中位隨訪63個(gè)月后沒有發(fā)生進(jìn)展。

臨床應(yīng)用廣泛的廣譜性細(xì)胞治療

1、DC細(xì)胞療法

樹突狀（DC）細(xì)胞療法屬于一種主動(dòng)免疫療法，它可以刺激患者的抗腫瘤反應(yīng)。因?yàn)镈C細(xì)胞是專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，其在免疫反應(yīng)中的作用包括捕獲、處理MHC（主要組織相容性復(fù)合體） I 類和 II 類分子上的抗原物質(zhì)并將其呈遞給T淋巴細(xì)胞，從而激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

Kumar等人的研究表明，基于DC細(xì)胞的疫苗治療51名難治性實(shí)體惡性腫瘤患者（包括前列腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌）的中位生存獲益為189天（治療組為356天，未治療組為147天）。

2、NK細(xì)胞療法

NK細(xì)胞屬于一種先天免疫效應(yīng)細(xì)胞，對癌癥和病毒感染的細(xì)胞表現(xiàn)出相當(dāng)大的細(xì)胞毒性，而無需事先致敏。NK介導(dǎo)的細(xì)胞毒性以TAA非依賴性MHC不受限制的方式發(fā)生，從而繞過了識(shí)別確定的腫瘤特異性抗原的困難，同時(shí)保留了對正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞的準(zhǔn)確區(qū)分。

3、CIK細(xì)胞療法

CIK細(xì)胞是異質(zhì)的，由NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和T細(xì)胞組成。盡管一些細(xì)胞表達(dá)TCR，但它們的細(xì)胞毒性不受MHC限制，也不受TCR依賴。

CIK療法在臨床試驗(yàn)中取得了成功，壹加夏建川教授團(tuán)隊(duì)也曾在肝癌、乳腺癌、肺癌等癌種上開展過大量臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了其抗癌潛力，《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南2022版》更是將該療法寫進(jìn)肝切除術(shù)后輔助治療推方案（證據(jù)水平：2A類）。

在2024年美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布CIK細(xì)胞治療新數(shù)據(jù)，225例轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中，有67例觀察到客觀緩解（完全或部分緩解），其中1例肝細(xì)胞癌患者完全緩解。在大多數(shù)表現(xiàn)出客觀反應(yīng)的患者中，有效性維持了6個(gè)月以上，總體疾病控制率為58.9%。

此外，DC細(xì)胞療法使用患者自體細(xì)胞，從外周血液中提取單核細(xì)胞，在體外培養(yǎng)增殖，并催熟其為DC細(xì)胞，向DC細(xì)胞植入負(fù)載患者腫瘤抗原信息并回輸給患者，刺激自體產(chǎn)生細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答；通常可以與CIK進(jìn)行共培養(yǎng)以形成具備更強(qiáng)抗腫瘤能力的DC-CIK細(xì)胞，也在多個(gè)癌種治療上展現(xiàn)出抗癌效果。

小結(jié)

越來越多的腫瘤專家、學(xué)者意識(shí)到，除了療效，也要關(guān)注患者的生理功能、免疫功能、生活質(zhì)量。在臨床上，對于可能對患者生理功能造成不可逆損傷的創(chuàng)傷性治療方法，應(yīng)慎重考慮是否作為首方案。

憑借的抗癌療效和生活質(zhì)量的提升等優(yōu)勢，免疫細(xì)胞治療有望從患者自身免疫系統(tǒng)出發(fā)，從根源上解決腫瘤的治療困境，并逐漸改變傳統(tǒng)的腫瘤治療模式，得到越來越多腫瘤醫(yī)師和患者的認(rèn)可。