新發(fā)現(xiàn)：這種方法能讓“冷腫瘤”變“熱腫瘤”，提高治療療效！

正常情況下，免疫系統(tǒng)能夠識別并清除人體內(nèi)環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞，但為了生存與發(fā)展，腫瘤細(xì)胞會采用不同的偽裝來保全自己，躲過或騙過免疫系統(tǒng)的絞殺。而近些年，興起的腫瘤免疫治療就是通過恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤應(yīng)答能力，從而實(shí)現(xiàn)利用自身免疫系統(tǒng)來治療癌癥的一種治療方法。

這種治療方法雖然理論上近乎完美，但真正實(shí)踐起來卻喜憂參半，成效因人而異。不過，近期盧森堡健康醫(yī)學(xué)研究所Bassam Janji課題組在《Science  Advances》雜志上在線發(fā)表了一項(xiàng)新的研究結(jié)果，為我們揭開了提高免疫治療療效的一種可能。

在免疫療法中，有兩個(gè)概念：“熱腫瘤”和“冷腫瘤”。這里的冷熱并不是指我們體溫感受到的冷熱，而是指一個(gè)腫瘤里面免疫細(xì)胞的數(shù)量、類型和狀態(tài)。

熱腫瘤是指免疫細(xì)胞已經(jīng)識別并包圍了癌細(xì)胞，但沒法殺死癌細(xì)胞，束手無策的腫瘤。而冷腫瘤則是指癌細(xì)胞偽裝得很好，免疫細(xì)胞壓根沒發(fā)現(xiàn)它是個(gè)“異類”，還把它當(dāng)兄弟的腫瘤。

免疫治療對熱腫瘤有很好的治療效果，但對冷腫瘤卻毫無辦法。這是因?yàn)閷崮[瘤患者使用免疫療法后，會幫助已有的已經(jīng)識別并包圍癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞啟動，給它們“加把力”，讓它們起到殺傷并清除癌細(xì)胞的效果；而對冷腫瘤，免疫細(xì)胞壓根就沒有認(rèn)出誰是癌細(xì)胞，所以就起不到什么效果。

那么，我們對冷腫瘤就真的毫無辦法？任由它們禍害我們的健康嗎？

不 ?。?！在盧森堡健康醫(yī)學(xué)研究所的這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)一種方法，能夠使冷腫瘤向熱腫瘤轉(zhuǎn)換，進(jìn)而增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抗體PD-1和PD-L1的作用效果，提高免疫治療的療效。這就是降低腫瘤細(xì)胞中的Vps34蛋白水平或抑制Vps34激酶活性（Vps34是細(xì)胞自噬過程中的一種關(guān)鍵蛋白。細(xì)胞自噬異常會導(dǎo)致癌細(xì)胞的出現(xiàn)。）

研究人員通過小鼠成瘤模型發(fā)現(xiàn)，在多種小鼠腫瘤細(xì)胞例如黑色素瘤細(xì)胞系，結(jié)直腸癌細(xì)胞系中利用shRNA干擾Vps34的表達(dá)，能夠有效減小腫瘤的生長，提高小鼠的生存率。

研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在降低Vps34表達(dá)的小鼠腫瘤免疫模型中，腫瘤組織中的免疫細(xì)胞的總體浸潤有了明顯的提升，其中與腫瘤免疫能力密切相關(guān)的NK細(xì)胞，CD8+ T 細(xì)胞等在腫瘤組織中的浸潤也有所提升。簡單說就是機(jī)體免疫細(xì)胞增多，對抗腫瘤細(xì)胞的能力變強(qiáng)。

研究人員也使用了Vps34已經(jīng)開發(fā)出的小分子抑制劑SB02024以及SAR405（之前抑制劑的開發(fā)都是圍繞其在自噬分子機(jī)制和功能而展開，對其腫瘤微環(huán)境中的功能鮮有報(bào)道）。這兩種抑制劑在黑色素瘤細(xì)胞系、結(jié)直腸癌細(xì)胞系以及腎癌細(xì)胞系小鼠成瘤中也獲得了相似的結(jié)果。

研究人員同時(shí)在免疫缺陷型的NSG小鼠中，敲低Vps34的蛋白水平或者利用Vps34的抑制劑，發(fā)現(xiàn)并不能抑制腫瘤的生長。也就是說，Vps34功能的發(fā)揮必須依賴免疫系統(tǒng)，就像空調(diào)必須有電才能使用，否則沒電，空調(diào)就等于廢鐵。

那么，Vps34這一功能的發(fā)揮，深層的作用原理是什么呢？

研究人員通過體外研究發(fā)現(xiàn)，敲低Vps34蛋白水平或者抑制Vps34活性，通過STAT1-IRF7軸誘導(dǎo)趨化因子CCL5以及CXCL10的表達(dá)，使得腫瘤組織招募免疫細(xì)胞能力變得更強(qiáng)。簡言之，就是更多的免疫細(xì)胞向癌細(xì)胞靠攏，兵力增多，戰(zhàn)斗力自然增強(qiáng)。而且，小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果采用PD-1/PD-L1聯(lián)合Vps34抑制劑，治療效果更好。

Vps34抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抗體的聯(lián)用，也為免疫檢查點(diǎn)治療與預(yù)后提示了新型作用靶點(diǎn)與綜合治療手段應(yīng)用的可能，為進(jìn)一步提高免疫治療療效提供了一種新的思路，值得期待。