DC-T細(xì)胞療法防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，有效抗腫瘤

免疫細(xì)胞是癌癥免疫治療的細(xì)胞基礎(chǔ)，樹突狀細(xì)胞（DC）是主要的抗體呈遞細(xì)胞，將抗原信息傳遞給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞發(fā)起抗癌效應(yīng)。然而，在這一過程中，T細(xì)胞很容易耗竭并失去殺傷力，而樹突狀細(xì)胞往往不足。

PD-1單抗是臨床上常見的一種免疫療法，且被認(rèn)為有助于激活抗擊癌癥的T細(xì)胞，可在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1通過與PD-1結(jié)合，從而束縛T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。

有沒有什么辦法可以攻破腫瘤患者體內(nèi)的T細(xì)胞易耗竭難題，提高抗腫瘤效應(yīng)，盡可能殺滅所有的腫瘤細(xì)胞呢？

《Nature》子刊：免疫治療起效的關(guān)鍵是DC和T細(xì)胞

早在2021年，來自美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)在知名期刊《Nature Biomedical Engineering》上發(fā)表了一篇研究論文。

雙特異性T細(xì)胞銜接器（bispecific T-cell engager，BiTE）是一種能夠同時(shí)結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原（tumor associate antigen， TAA）和 CD3 復(fù)合物的抗體類抗腫瘤藥物。

該研究構(gòu)建了一種靶向免疫檢驗(yàn)點(diǎn)PD-L1 和CD3ε的雙特異性抗體 （PD-L1xCD3），能同時(shí)靶向T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，以阻斷PD-L1/PD-1通路，并拉近T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的距離，增強(qiáng)其殺傷效果。

研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)揮抗腫瘤作用的并不是BiTEs同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞，而是在于DCs和T細(xì)胞。一旦阻止BiTEs與DCs的相互作用，BiTEs的抗腫瘤效果就消失了。

PD-L1xCD3能夠將DC與T細(xì)胞銜接在一起，為其激活提供充足的條件（共刺激分子）。通過與DC的相互作用，T細(xì)胞不僅得到了有效的激活并且能夠通過IL-2實(shí)現(xiàn)自我擴(kuò)增，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的持續(xù)性激活，獲得持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，研究者提出，靶向DC和T細(xì)胞的BiTEs可能是恢復(fù)T細(xì)胞持久抗腫瘤免疫的通用方法。

13萬個(gè)T細(xì)胞數(shù)據(jù)！多癌種試驗(yàn)！新型DC-T細(xì)胞療法有效增強(qiáng)抗腫瘤免疫，防止轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)

2024年1月18日，以色列Weizmann科學(xué)研究所的研究人員在《Cell》上發(fā)表了一篇文章，系統(tǒng)闡述了同時(shí)靶向DC和T細(xì)胞的雙特異性抗體發(fā)揮抗腫瘤免疫作用的機(jī)制，并提出一種全新的免疫治療策略

該研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種雙特異性樹突狀細(xì)胞-T細(xì)胞接合劑（Bispecific DC-T Cell Engager，BiCE）藥物，它能夠同時(shí)與T細(xì)胞（CD8）和樹突狀細(xì)胞（cDC1）結(jié)合形成細(xì)胞對(duì)，能夠發(fā)揮更強(qiáng)大的免疫治療效果，還能防止癌癥的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

研究開始之初，研究者獲得了與美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)研究相似的成果。

基于小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)探索了免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)cDC1s和T細(xì)胞之間關(guān)系的影響。他們分析了近13萬個(gè)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫治療有反應(yīng)的T細(xì)胞與DC存在相互作用，縮短DC和T細(xì)胞距離，讓二者親密接觸的雙特異性抗體，可以促進(jìn)T細(xì)胞的激活和增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

DC對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效至關(guān)重要

其中，研究團(tuán)隊(duì)觀察一個(gè)缺乏DC的癌癥小鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，PD-1抗體治療完全失效。這佐證了DC在刺激特定T細(xì)胞增殖和激活以抗擊癌癥中的核心作用，也進(jìn)一步證明了DC對(duì)于癌癥免疫治療成功起著至關(guān)重要的作用。

BiCE的結(jié)構(gòu)

經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)后，主要得出以下3個(gè)結(jié)果：

1、BiCE能促進(jìn)DC和T細(xì)胞的有效連接，增加了腫瘤周邊以及鄰近淋巴結(jié)中DC-T細(xì)胞對(duì)的數(shù)量。

2、這類由BiCE促成的細(xì)胞對(duì)具有高度活性，可以有效地激起對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。

3、經(jīng)過治療后，原本位于腫瘤附近的DC細(xì)胞會(huì)遷移到淋巴結(jié)，并與其中的T細(xì)胞建立連接，以實(shí)現(xiàn)信息交流，并激活T細(xì)胞。

BiCE促進(jìn)cDC1s與T細(xì)胞結(jié)合

在上述研究基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)在多種癌癥小鼠模型中測(cè)試了BiCE雙抗的治療效果，包括侵襲性乳腺癌、肺癌和皮膚癌。結(jié)果顯示，與PD-1單抗治療相比，BiCE雙抗治療能夠減緩皮膚癌、肺癌的生長速度。

然而，在對(duì)PD-1單抗治療無反應(yīng)的乳腺癌模型中，BiCE雙抗同樣未能展現(xiàn)出治療效果，可能與腫瘤周圍的活躍的DC數(shù)量非常少有關(guān)。于是，研究團(tuán)隊(duì)將BiCE雙抗與一種能夠刺激DC增殖和分化的治療方法（CD40單抗）相結(jié)合。后續(xù)數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療方法增強(qiáng)了腫瘤周圍樹突狀細(xì)胞的活性，并帶來了更好的治療效果。

因此，無論是單一療法，還是作為聯(lián)合療法使用，BiCE都能發(fā)揮持續(xù)誘導(dǎo)有效的抗腫瘤反應(yīng)，并在多種侵襲性腫瘤模型中顯示出療效，包括對(duì)傳統(tǒng)PD-1抑制劑耐藥的癌癥類型。

更值得注意的是，BiCE不僅適用于原發(fā)性腫瘤，也適用于發(fā)生多處轉(zhuǎn)移的腫瘤，以及還能抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

小結(jié)

在免疫治療方面，如何在不影響患者免疫系統(tǒng)的情況下，激活或抑制特定的免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤效果，一直是無數(shù)臨床專家、腫瘤患者的追求。

目前，各大臨床研究的開展，涌現(xiàn)了多種新型的腫瘤治療策略。上述新研究為腫瘤治療探索出了一種全新的免疫治療策略：不再是應(yīng)用單一細(xì)胞，而是將免疫系統(tǒng)中的不同細(xì)胞類型相互連接，依靠整個(gè)團(tuán)隊(duì)的力量來共同抗擊腫瘤，為未來的腫瘤治療提供了新的方向。