基線HBsAg水平可預(yù)測(cè)PegIFNα治療的臨床治率

臨床治是目前慢乙肝患者的理想治療目標(biāo)。已有多項(xiàng)研究表明，實(shí)現(xiàn)臨床治的患者進(jìn)展為肝功能失代償、肝癌和肝臟相關(guān)死亡等多種遠(yuǎn)期不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低。基于聚乙二醇干擾素α（PegIFNα）治療是當(dāng)前實(shí)現(xiàn)臨床治的佳選擇。不同基線HBsAg水平慢性乙型肝炎（CHB）患者通過(guò)PegIFNα治療實(shí)現(xiàn)臨床治的幾率不同。

近日，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院張振華教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表于Hepatology International的研究成果顯示，基線HBsAg水平可預(yù)測(cè)PegIFNα治療CHB患者的臨床治率。當(dāng)基線HBsAg水平低于3.5 log10 IU/mL時(shí)，基線HBsAg水平越低，治療/隨訪結(jié)束時(shí)HBsAg清除率越高。

研究方法：

遵循系統(tǒng)綜述和薈萃分析的首報(bào)告指南（PRISMA）對(duì)接受PegIFNα治療的CHB患者中報(bào)告HBsAg清除率和HBsAg動(dòng)態(tài)變化的研究進(jìn)行系統(tǒng)搜索。在PubMed、Emba[x]se和Cochrane 數(shù)據(jù)庫(kù)使用MeSH術(shù)語(yǔ)及其相應(yīng)的自由詞，如"Chronic Hepatitis B"，"Peginterferon alfa-2a/2b" 和 "Hepatitis B Surface Antigens" 進(jìn)行系統(tǒng)檢索，檢索時(shí)間截至2022年1月11日。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）受試者診斷為患有慢性乙型肝炎；（2）治療方案包括PegIFNα；（3）研究必須包含至少10名接受PegIFNα治療的患者；（4）基線HBsAg定量明確使用雅培、羅氏實(shí)驗(yàn)室試劑盒或檢測(cè)限為0.05 IU/mL。

主要終點(diǎn)是治療結(jié)束時(shí)（EOT）和隨訪結(jié)束時(shí)（EOF）的HBsAg清除率。

根據(jù)EOT或EOF時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生情況，將受試者分為血清學(xué)轉(zhuǎn)換組（EC）和未血清學(xué)轉(zhuǎn)換組（NEC）。根據(jù)HBsAg清除發(fā)生情況，將受試者分為HBsAg清除組（SL）和HBsAg未清除組（NSL）。

納入研究及受試者的特征

納入來(lái)自全球不同地區(qū)的102項(xiàng)研究，共包括13221名受試者，其中9283人（70.2%）為男性。35項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和67項(xiàng)非隨機(jī)干預(yù)研究（NRSI）。共有92項(xiàng)研究（或亞組）報(bào)告了48周HBsAg清除率，共86項(xiàng)研究（或亞組）報(bào)告了72周的HBsAg清除率。有50項(xiàng)研究為初治患者，24項(xiàng)為經(jīng)治患者，10項(xiàng)未報(bào)道治療狀態(tài)。52項(xiàng)研究為HBeAg陽(yáng)性患者，34項(xiàng)為HBeAg陰性患者。44項(xiàng)研究為PegIFNα單藥治療，42項(xiàng)研究為PegIFNα聯(lián)合NAs治療。

研究結(jié)果：

1.基線qHBsAg是預(yù)測(cè)PegIFNα治療獲得HBsAg清除的重要因素

EOT和EOF的總體HBsAg清除率分別為10.6%（95%CI：7.8% - 13.7%）和11.1%（95%CI：8.4% - 14.1%）。在EOT（48周），當(dāng)基線HBsAg水平低于3.5 log10 IU/mL，HBsAg清除率與基線HBsAg水平呈負(fù)相關(guān)。但當(dāng)基線HBsAg水平高于3.5 log10 IU/mL，隨著基線HBsAg水平的增加，HBsAg清除率無(wú)變化。在EOF（72周），基線HBsAg定量和HBsAg清除率之間也觀察到類似的趨勢(shì)。

當(dāng)基線HBsAg水平為100 IU/mL、500 IU/mL、1500 IU/mL和10 000 IU/mL時(shí)，EOF的HBsAg清除率分別可達(dá)53.9%（95%CI：40.4% - 66.8%）、32.1%（95%CI：24.8% - 38.7%）、14.2%（95%CI：9.8% - 18.8%）和7.9%（95%CI：4.2% - 11.8%）。

為探索影響PegIFNα治療的其他潛在因素，對(duì)患者年齡、基線ALT、HBV DNA水平與PegIFNα治療后的HBsAg清除率進(jìn)行了擬合分析。

大多數(shù)接受PegIFNα治療的患者（70/86, 81.4%）分布在25 - 45歲的年齡范圍內(nèi)。年齡與HBsAg清除率呈非線性關(guān)系(RMSE=14.6，R2=0.207，p =0.034)，類似"W"字形。

大多數(shù)患者（78/86，90.7%）的基線ALT水平在（0.5-5）×ULN。無(wú)論患者基線ALT水平是否正?；蜉p度升高，HBsAg清除率幾乎沒(méi)有差異，均小于25.0%。因此，患者基線ALT水平對(duì)PegIFNα治療后HBsAg清除率的影響小（R-sq=0.011, p=0.206）。

接受PegIFNα治療的患者的基線HBV DNA水平表現(xiàn)為兩種不同的模式。部分患者（23/86，26.7%）HBV DNA水平低于檢測(cè)下限，而大多數(shù)患者（42/86，48.8%）HBV DNA水平在1.0×105 - 1.0×108 IU/mL之間。患者基線HBV DNA水平與HBsAg清除率呈負(fù)相關(guān)（R-sq= 0.086，P =0.0047）。

2. HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組和HBsAg清除組的HBsAg水平下降速度較快

HBeAg陽(yáng)性患者中，與HBeAg未血清學(xué)轉(zhuǎn)換組相比，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組HBsAg水平快速且持續(xù)下降。HBsAg清除組在整個(gè)治療和隨訪期間的HBsAg水平持續(xù)下降。

3.無(wú)論HBeAg狀態(tài)如何，較低的基線HBsAg水平更易獲得HBsAg清除

隨訪結(jié)束時(shí)，HBeAg陽(yáng)性患者的HBsAg清除率為10.3%（95%CI: 7.1% - 13.9%），HBeAg陰性患者HBsAg清除率為12.5%（95%CI：8.0% - 17.7%）。與HBeAg陰性患者相比，HBeAg陽(yáng)性患者接受PegIFNα治療后獲得的HBsAg清除率略低。

根據(jù)基線HBsAg水平對(duì)患者進(jìn)行分層，HBeAg陽(yáng)性患者，HBsAg水平≤1500、1500 - 10000和≥10000 IU/mL的HBsAg清除率分別為49.8%（95%CI：31.7% - 67.9%）、7.8%（95%CI: 5.9% - 9.7%）和6.4%（95%C: 3.3% - 10.3%）。HBeAg陰性患者，HBsAg水平≤1500、1500 - 10000和≥10000 IU/mL的HBsAg清除率分別為20.5%（95%CI: 13.5% - 27.5%）、6.9%（95%CI：4.6% - 9.6%）和5.2%（95%C：1.3% -9.2%）。無(wú)論HBeAg狀態(tài)如何，較低的基線HBsAg水平與較高的HBsAg清除率均相關(guān)。

4. PegIFNα經(jīng)治患者相比初治患者可能更易獲得HBsAg清除

初治患者在隨訪結(jié)束時(shí)（72周）HBsAg清除率為10. 9%（95%CI：7.6% - 14.6%）。經(jīng)治患者的HBsAg清除率為11.4%（95%CI：7.6% - 15.7%）。與初治患者相比，經(jīng)治患者在PegIFNα治療后獲得HBsAg清除的可能性更高。

5.無(wú)論是接受PegIFNα單藥治療還是PegIFNα聯(lián)合NAs的患者，較低的基線HBsAg水平更易獲得HBsAg清除

接受PegIFNα單藥治療的患者在隨訪結(jié)束時(shí)（72周）時(shí)HBsAg清除率為14.1%（95%CI：9.4% - 19.5%）。接受PegIFNα聯(lián)合NAs的患者HBsAg清除率為8.1%（95%CI：5.9% - 10.7%）。根據(jù)患者的基線HBsAg水平對(duì)患者進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是接受PegIFNα單藥治療還是PegIFNα聯(lián)合NAs的患者，較低的基線HBsAg水平與隨訪結(jié)束時(shí)較高的HBsAg清除率相關(guān)。

肝霖君有話說(shuō)：

根據(jù)慢乙肝患者的特征識(shí)別出"優(yōu)勢(shì)患者"，是提高PegIFNα治療獲得臨床治切實(shí)可行的方法。本研究基于現(xiàn)有證據(jù)結(jié)果表明基線qHBsAg是預(yù)測(cè)PegIFNα治療下HBsAg清除率重要的因素，與已有薈萃分析結(jié)果一致。當(dāng)基線HBsAg水平低于3.5 log10 IU/mL，基線HBsAg水平越低，治療/隨訪結(jié)束時(shí)HBsAg清除率越高。當(dāng)基線HBsAg水平為100 IU/mL時(shí)，隨訪結(jié)束時(shí)的HBsAg清除率高達(dá)53.9%。因此，低HBsAg水平患者應(yīng)積極抗病毒治療，盡早追求臨床治。對(duì)于高HBsAg水平難治性患者，PegIFNα延長(zhǎng)治療或間歇治療可能是實(shí)現(xiàn)臨床治的潛在策略，部分新藥與PegIFNα聯(lián)合治療的方案也顯示出較好的療效，但是否能獲得更高的臨床治率及持續(xù)性如何有待進(jìn)一步探索。