新抗腫瘤策略和潛在抗癌新藥

研究證實(shí)了IDH1的抗肝癌作用，它可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解來激活免疫調(diào)節(jié)。Scu作為第一個(gè)可以激活I(lǐng)DH1的小分子，可以用來抑制肝癌的進(jìn)展。Scu通過抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解激活腫瘤細(xì)胞的免疫微環(huán)境。在未來，Scu聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療可能會(huì)有更好的抗腫瘤效果。此外，IDH1激動(dòng)劑的潛在臨床應(yīng)用是否可以擴(kuò)展到其他疾病，如慢性炎癥和衰老，還有待進(jìn)一步研究。

研究背景

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IDH1是在細(xì)胞代謝、氧化還原狀態(tài)、表觀遺傳調(diào)控和DNA修復(fù)等生物過程中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵酶。由于d -2-羥戊二酸(D2HG)的超生理生成，IDH1突變導(dǎo)致多種類型癌癥的發(fā)生和/或進(jìn)展，阻止細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有正常功能的成熟細(xì)胞，導(dǎo)致癌癥。這一模型導(dǎo)致了具有突變IDH活性的抗癌藥物抑制劑的廣泛發(fā)展。然而，目前的研究主要集中在對IDH突變的抑制上，而忽略了野生型IDH1本身的抑瘤作用。

α-KG作為IDH1的催化產(chǎn)物，是細(xì)胞內(nèi)重要的代謝物。許多研究表明α-KG能抑制腫瘤生長。α-KG是脯氨酸羥化酶(PHDs)的電子供體，能夠在HIF1a的氧依賴降解區(qū)域羥基化，這是vhl介導(dǎo)的泛素化和隨后的蛋白酶體降解的關(guān)鍵。臨床前研究表明，抑制缺氧誘導(dǎo)因子1 (HIF1)活性對腫瘤生長有影響。近年來，越來越多的研究揭示了IDH1 -α-KG-HIF1a信號軸在調(diào)節(jié)腫瘤生長中的作用。

傳統(tǒng)化療藥物副作用大，患者依從性低，容易產(chǎn)生耐藥。因此，開發(fā)基于新機(jī)制的低毒性抗腫瘤藥物是必要的。Scu是一種屬于酚類分子的植物黃酮，具有廣泛的藥理作用。

研究發(fā)現(xiàn)

02

研究人員發(fā)現(xiàn)Scu通過調(diào)節(jié)IDH1-α-KG-HIF1a信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸在體內(nèi)和體外抑制HCC的發(fā)展。Scu 促進(jìn)了活性IDH1二聚體的形成，并提高了HCC細(xì)胞中α-KG水平。特別是Cys297被鑒定為Scu靶向IDH1的關(guān)鍵共價(jià)結(jié)合位點(diǎn)。此外，Scu通過抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解、將免疫細(xì)胞募集到腫瘤微環(huán)境中以及阻斷移植腫瘤模型中的PD-L1表達(dá)，顯示出的抗肝癌作用。簡而言之，靶向IDH1激活的抗腫瘤策略可能具有多種有益效果。研究表明，IDH1的第一個(gè)小分子激動(dòng)劑Scu是一種潛在的新藥。

研究結(jié)論

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綜上所述，研究證實(shí)了IDH1的抗肝癌作用，它可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解來激活免疫調(diào)節(jié)。Scu作為第一個(gè)可以激活I(lǐng)DH1的小分子，可以用來抑制肝癌的進(jìn)展。Scu通過抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解激活腫瘤細(xì)胞的免疫微環(huán)境。在未來，Scu聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療可能會(huì)有更好的抗腫瘤效果。此外，IDH1激動(dòng)劑的潛在臨床應(yīng)用是否可以擴(kuò)展到其他疾病，如慢性炎癥和衰老，還有待進(jìn)一步研究。