“毒”乳腺癌治療新藥

本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)piR-YBX1/YBX1/MAPK軸抑制三陰性乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移，因此piR-YBX1有潛力成為一種有效的乳腺癌治療藥物。

研究背景

乳腺癌(Breast cancer, BC)嚴(yán)重威脅著全球女性的生命健康。目前，乳腺癌是女性中確診多的腫瘤，也是導(dǎo)致女性死亡的第二大原因。根據(jù)BC細(xì)胞的分子表達(dá)模式，BC可分為3種亞型，三陰性乳腺癌(TNBC)缺乏雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2 (HER2)的表達(dá)。由于缺乏靶點，TNBC的治療主要依靠手術(shù)、化療、放療和免疫治療，TNBC僅占所有乳腺癌病例的15%，但預(yù)后差，40%的患者在確診后5年內(nèi)死亡。原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致TNBC患者死亡的主要原因，肺、骨、肝是其前3位受累器官。雖然對TNBC轉(zhuǎn)移機制的解釋有多種不同的觀點，尋找新的治療方法也在不斷取得進(jìn)展，但結(jié)果并不令人滿意。因此，探索TNBC轉(zhuǎn)移的潛在機制和尋找新的治療靶點至關(guān)重要和迫切。

研究進(jìn)展

由于piR-YBX1在TNBC中表達(dá)降低，研究人員探索其是否對惡性表型有負(fù)面影響。在CCK8實驗中，過表達(dá)piR-YBX1可抑制MDA-MB-231和BT549細(xì)胞的增殖。同樣，研究人員發(fā)現(xiàn)與對照組相比，piR-YBX1過表達(dá)抑制了菌落的形成。用EdU法監(jiān)測細(xì)胞增殖，過表達(dá)組增殖細(xì)胞百分比下降。研究人員進(jìn)一步檢測了piR-YBX1在MDA-MB-231和BT549細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的功能。遷移和侵襲實驗顯示，piR-YBX1過表達(dá)時，MDA-MB-231和BT549細(xì)胞的遷移和侵襲能力明顯降低。在傷口愈合實驗中也觀察到類似的結(jié)果，過表達(dá)piR-YBX1的細(xì)胞的遷移率低于對照細(xì)胞。此外，研究人員通過CCK8實驗和Transwell實驗驗證了過表達(dá)piR-YBX1是否也能抑制SUM-159-PT細(xì)胞的增殖和遷移能力。結(jié)果表明，過表達(dá)piR-YBX1足以抑制SUM-159-PT的生長和轉(zhuǎn)移能力。由于上皮腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力通常是由EMT引起的，研究人員使用蛋白質(zhì)印跡來檢測EMT制造蛋白的水平。piR-YBX1過表達(dá)組E-cadherin、ZO-1水平升高，Zeb-1、Vimentin、Slug水平降低。

總之，這些觀察結(jié)果表明piR-YBX1具有抑制TNBC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的強大能力。

另外，由于piR-YBX1是否仍能直接給藥小鼠達(dá)到腫瘤抑制作用尚不明確，因此研究人員使用了一種化學(xué)修飾的piR-YBX1模擬物agopiR-YBX1，在體內(nèi)條件下檢測其功能。在異種移植物形成后，每2天向腫瘤內(nèi)注射agopiR-YBX1共8次，并記錄腫瘤大小。3周后切除腫瘤，與對照組相比，治療組的agopiR-YBX1可減小腫瘤體積。

所有證據(jù)表明，piR-YBX1具有成為治療癌癥有效藥物的潛力。

研究結(jié)論

在本文中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的piRNA, piR-YBX1，它在三陰性乳腺癌中表達(dá)下調(diào)。piR-YBX1通過與YBX1 mRNA相互作用并抑制MAPK通路，抑制TNBC細(xì)胞的增殖和遷移。此外，agopiR-YBX1可有效降低小鼠移植瘤的體積，表明其具有作為臨床腫瘤治療藥物的潛力。