衣康酸可以通過(guò)抑制CD103+組織駐留記憶性T細(xì)胞治療原發(fā)性硬化性膽管炎

該研究報(bào)道衣康酸可以通過(guò)抑制CD103+組織駐留記憶性T細(xì)胞（tissue resident memory T cells, TRM）的誘導(dǎo)和效應(yīng)功能，有效緩解小鼠原發(fā)性硬化性膽管炎肝內(nèi)膽管損傷，為該疾病治療提供新的思路。

原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis ，PSC）是一種慢性進(jìn)展性膽汁淤積性肝病，好發(fā)于男性，約占２/３，平均確診年齡為20～57歲，患病率約為1/10,0000，且具有逐年上升的趨勢(shì)。目前，尚無(wú)藥物可以延長(zhǎng)PSC患者的生存期。大部分PSC患者需要進(jìn)行肝移植，且約有20 %的移植患者在移植后會(huì)復(fù)發(fā)。因而，尋求一種安全、有效的PSC治療靶點(diǎn)或藥物是一個(gè)亟需解決的重要臨床問(wèn)題。

馬雄、尤征瑞團(tuán)隊(duì)前期研究表明，肝內(nèi)CD103+ TRM細(xì)胞對(duì)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞均具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，且與肝內(nèi)免疫微環(huán)境紊亂密切相關(guān)。衣康酸是一種由三羧酸循環(huán)產(chǎn)物順式烏頭酸通過(guò)免疫反應(yīng)基因1（Irg1）編碼的順式烏頭酸脫羧酶（ACOD1）催化下產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)代謝物。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病和敗血癥等多種自身免疫性或炎癥性疾病中，衣康酸及其衍生物均具有潛在的治療價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)， PSC患者血清衣康酸水平下降，并與疾病進(jìn)展及肝內(nèi)CD103+ TRM細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)衣康酸可通過(guò)與α-酮戊二酸（α-KG）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的方式，抑制DNA雙加氧酶TET的活性，干擾CD8+ T細(xì)胞內(nèi)RUNX3基因啟動(dòng)子區(qū)域的去甲基化，進(jìn)而抑制CD103+ TRM細(xì)胞擴(kuò)增及效應(yīng)功能。衣康酸可降低Mdr2-/-以及DDC兩種 PSC小鼠模型肝內(nèi)CD103+ TRM細(xì)胞頻率及其胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子Runx3的表達(dá)，有效緩解小鼠膽汁淤積性肝損傷。本研究為PSC的藥物治療提供合理的新策略。

該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金等多項(xiàng)課題的資助。近年來(lái)，馬雄團(tuán)隊(duì)在慢性肝病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及相關(guān)臨床轉(zhuǎn)化研究方面成果豐碩。研究團(tuán)隊(duì)立足解決臨床問(wèn)題，將臨床診療和科學(xué)研究緊密結(jié)合，建立了包括自身抗體檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化，臨床病理討論常規(guī)化，臨床診治優(yōu)化等流程，獲得了國(guó)內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注和認(rèn)可。