揭示肝細(xì)胞癌發(fā)生機(jī)制

研究結(jié)果表明，ZBTB7B是一種富集于成年肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，是HCC發(fā)生的容許性調(diào)節(jié)因子。ZBTB7B的缺乏使肝細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘籂顟B(tài)，使其對(duì)致癌轉(zhuǎn)化更加敏感，并加速了HCC的起始。ZBTB7B通過直接調(diào)控c-Jun的表達(dá)并與c-Jun競(jìng)爭(zhēng)染色質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)發(fā)揮抑制腫瘤的功能。

研究背景

肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌的主要類型，不幸的是，這種疾病通常在已經(jīng)進(jìn)展到晚期時(shí)才被診斷出來。因此，充分了解惡性轉(zhuǎn)化在早期癌前病變中如何發(fā)生非常重要。

肝癌發(fā)生是個(gè)多步驟的過程，從再生性結(jié)節(jié)到早期肝癌。引發(fā)HCC發(fā)展的基因改變，如TERT啟動(dòng)子，TP53，在HCC癌前病變中很少發(fā)現(xiàn),表明信號(hào)分子的表達(dá)或功能失調(diào)有助于HCC的發(fā)生。HCC的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，HCC中下調(diào)的基因主要是在分化的肝細(xì)胞中特異性表達(dá)的基因。HCC中成人肝臟特異性蛋白的全局下調(diào)可能由于肝臟特異性轉(zhuǎn)錄因子功能的受損，這些因子決定肝細(xì)胞的分化并調(diào)節(jié)肝臟特異性功能。

研究進(jìn)展

與胎兒肝相比，ZBTB7B在成年肝細(xì)胞中高度表達(dá)。為了評(píng)估ZBTB7B在肝癌發(fā)生中的功能，研究人員在水動(dòng)力致癌基因轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的小鼠肝癌模型中進(jìn)行了肝細(xì)胞特異性ZBTB7B基因敲除實(shí)驗(yàn)。肝細(xì)胞特異性敲除ZBTB7B促進(jìn)了活化的Akt和N-Ras誘導(dǎo)的HCC發(fā)展。ZBTB7B缺乏使肝細(xì)胞對(duì)單個(gè)致癌基因Akt誘導(dǎo)的致癌轉(zhuǎn)化和HCC起始更加敏感，而這在正常情況下無法誘導(dǎo)HCC。ZBTB7B缺乏通過下調(diào)成年肝特異性基因表達(dá)并使肝臟處于胎兒狀態(tài)來加速HCC的起始。

ZBTB7B缺乏加速了肝癌的發(fā)生

通過整合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、磷酸蛋白組學(xué)和染色質(zhì)免疫沉淀-測(cè)序分析，研究了ZBTB7B在肝細(xì)胞中的分子機(jī)制。整合多組學(xué)分析確定了c-Jun作為ZBTB7B缺乏肝癌起始的核心信號(hào)節(jié)點(diǎn)。c-Jun是ZBTB7B缺乏肝臟中加速肝癌起始的直接靶點(diǎn)。敲低c-Jun表達(dá)或顯性陰性c-Jun表達(dá)可延緩ZBTB7B缺乏肝臟中HCC的發(fā)展。ZBTB7B與c-Jun競(jìng)爭(zhēng)染色質(zhì)結(jié)合。異位表達(dá)ZBTB7B可減弱c-Jun的促腫瘤功能。由ZBTB7B和c-Jun共同調(diào)控的140個(gè)基因組成的ZBTB7B特征基因表達(dá)在早期HCC中下調(diào)，與肝臟特異性基因表達(dá)相關(guān)，并與人類HCC的良好預(yù)后相關(guān)。

研究結(jié)果

綜上所述，研究結(jié)果表明，ZBTB7B是一種富集于成年肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，是HCC發(fā)生的容許性調(diào)節(jié)因子。ZBTB7B的缺乏使肝細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘籂顟B(tài)，使其對(duì)致癌轉(zhuǎn)化更加敏感，并加速了HCC的起始。ZBTB7B通過直接調(diào)控c-Jun的表達(dá)并與c-Jun競(jìng)爭(zhēng)染色質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)發(fā)揮抑制腫瘤的功能。