虛擬記憶T細(xì)胞：抗腫瘤、抗自免、抗感染

小鼠中發(fā)現(xiàn)的表型為：CD44hi CD62L+ CD49dlow； 后續(xù)在人體中發(fā)現(xiàn)的表型為CD45RA+殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）/NKG2A+。 

TVM的起源、活化、效應(yīng)功能 作為人體中一種KIR+CD8+自我反應(yīng)性T細(xì)胞(TSR)亞群，TVM可選擇性抑制自身免疫性或感染性疾病中的致病性自我反應(yīng)性CD4+ T細(xì)胞。

其功能與先天性T細(xì)胞、NK樣CD8+T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞等亞群相似。

 在人體中，超過90%的T VM 細(xì)胞對KIRs和NK細(xì)胞受體呈陽性反應(yīng)，這些受體在CD8+ T SR 細(xì)胞上可能有較多表達。在小鼠中，TVM細(xì)胞傾向于對自身抗原具有高度親和力的TCR克隆型。 

此外，TVM細(xì)胞與新發(fā)現(xiàn)的人類KIR+CD8+ TSR細(xì)胞有一些其他共同的特征：

(1)約占健康成年人的外周血中CD8+ T細(xì)胞的5%，并隨著年齡的增長而增加； 

(2)對細(xì)胞因子敏感，高水平表達細(xì)胞毒性和NK細(xì)胞相關(guān)分子；

(3)主要表現(xiàn)終末分化表型； (4)對IL-15敏感，但對TCR刺激不敏感。 

不過，TVM細(xì)胞在引發(fā)自身免疫性疾病方面不如真正的記憶細(xì)胞，因為TSR細(xì)胞中的TCR下游信號通路可能受到嚴(yán)格的抑制。

因此，有必要進一步明確CD8+TSR細(xì)胞的特征，統(tǒng)一命名。 TVM的功能代謝特征研究表明，TVM細(xì)胞的表型和功能受其獨特的代謝特征的影響，表現(xiàn)出一種獨特的效應(yīng)-記憶混合代謝譜，并且可利用糖酵解和氧化磷酸化。 相較初始T細(xì)胞和真實記憶T細(xì)胞，TVM細(xì)胞的 備用呼吸能力 (SRC，反映細(xì)胞的線粒體儲備能力) 為三者中高。其SRC水平與IL-15敏感度和Bcl-2表達相關(guān)，因此可用于反映TVM細(xì)胞的功能和生存能力。

這些代謝特征不隨年齡增加而消失，且隨年齡增長帶來細(xì)胞功能衰老而形成數(shù)量上的積累。 不過目前相關(guān)結(jié)果尚處于小鼠模型實驗中，并未驗證人體內(nèi)TVM細(xì)胞的代謝特征。 

此外，TVM細(xì)胞 既具有 先天的適應(yīng)性免疫 特性 ， 又能 響應(yīng)各種細(xì)胞因子 的刺激 ，分泌高水平的IFN-γ和GZMB，能發(fā)揮快速效應(yīng)功能，適應(yīng)組織損傷等條件。這些特征使其可能在各類疾病中扮演重要作用。 TVM在各種疾病狀態(tài)的免疫監(jiān)控中發(fā)揮的作用 抗HIV 已有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性HIV-1感染患者中，TVM細(xì)胞的擴增與IFN-α和IL-15水平的升高有關(guān)。

在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)的患者中可見，TVM細(xì)胞的出現(xiàn)頻率（frequency）與病毒庫的大小之間存在的負(fù)相關(guān)。

這表明或許能夠通過評估ART患者的TVM細(xì)胞來反應(yīng)殘留的HIV復(fù)制數(shù)量。 SIV恒河猴模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)與TVM細(xì)胞功能高度重疊的細(xì)胞群可以消除SIV感染的CD4+ T細(xì)胞，從而驗證了和HIV-1患者體內(nèi)相同的 直接抗HIV作用 。

TVM細(xì)胞分泌CCL5的能力與HIV-1 DNA和細(xì)胞相關(guān)的未拼接RNA水平呈負(fù)相關(guān)。 在體外病毒抑制實驗中，TVM細(xì)胞由CCL5介導(dǎo)抑制HIV-1感染細(xì)胞，從而進行擴增，基于完整的功能性，對殘余的HIV復(fù)制病毒施加關(guān)鍵的免疫壓力。 此外，在治療后的控制階段可見，HIV特異性CD8+ T細(xì)胞的功能明顯減弱，因此推斷，TVM細(xì)胞可能是CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)控制病毒反彈的關(guān)鍵效應(yīng)因子。

這一假設(shè)尚待進一步研究，在HIV感染下是否存在抑制TVM細(xì)胞功能的調(diào)控因子，以及如何利用TVM細(xì)胞的特別功能來實現(xiàn)進一步控制病毒庫，實現(xiàn)HIV的功能性治療。 自身免疫性 老年人體內(nèi)的TVM細(xì)胞積聚尤為明顯。 

隨著先天T細(xì)胞和抗原特異性記憶CD8+ T細(xì)胞的減少，TVM細(xì)胞比例明顯增加。 

在老年個體中，TVM細(xì)胞對TCR的反應(yīng)減弱，在抗原肽的刺激下發(fā)生凋亡，而在IL-15等細(xì)胞因子的刺激下可以避免凋亡。 TVM細(xì)胞除了具有殺傷功能外，還具有抑制T細(xì)胞反應(yīng)和增殖的免疫調(diào)節(jié)功能。 

有研究表明，TVM細(xì)胞在衰老過程中保持不對稱分裂能力，表明其比先天T細(xì)胞保留了更多增殖能力。同時，在控制自身免疫時，只有致病性T細(xì)胞是目標(biāo)，識別外源性抗原的免疫細(xì)胞不會受到的傷害。TVM細(xì)胞的主要作用可能是在感染過程中控制活化的自反應(yīng)T細(xì)胞，補充Treg細(xì)胞介導(dǎo)的外周耐受。

因此，從自身免疫性疾病的多項研究結(jié)果來看， TVM細(xì)胞的作用可能是雙向 的 ：它可以限制細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞造成的組織損傷，但過度激活TVM細(xì)胞也可能會阻礙免疫系統(tǒng)對病原體的有效清除?？鼓[瘤 一些研究集中在TVM細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的作用。

多種腫瘤細(xì)胞下調(diào)MHC-Ⅰ表達，限制了抗原特異性CD8+ T細(xì)胞的殺傷能力，而TVM細(xì)胞由于TCR反應(yīng)較弱，自然免疫反應(yīng)更強，可以特異性殺傷MHC-Ⅰ下調(diào)的腫瘤細(xì)胞。

在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了一類先天殺傷T細(xì)胞，它們與TVM細(xì)胞高度相似，具有增強的組織駐留能力和響應(yīng)癌細(xì)胞表達的IL-15的能力，從而激活抗瘤功能。 TVM 識別靶細(xì)胞的途徑

 (1)細(xì)胞因子驅(qū)動的旁觀者效應(yīng)： 通過細(xì)胞因子(如IL-15、IL12、IL-18)對TVM細(xì)胞進行旁觀者激活，可在各種類型的微生物感染中發(fā)揮作用。

(2)抑制KIR介導(dǎo)的調(diào)控機制： 研究證明CD8+ T細(xì)胞上的KIRs不僅是TVM細(xì)胞介導(dǎo)的HIV感染的標(biāo)志物，還是其功能受體。

由于HIV復(fù)制下調(diào)了CD4+ T細(xì)胞上的MHC-Ⅰ，抑制了KIR介導(dǎo)的控制，從而使這些細(xì)胞對TVM細(xì)胞敏感。 因此，阻斷KIR能夠增強病毒對TVM細(xì)胞的抑制作用。 

(3)感應(yīng)同源抗原： KIR+CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的自我反應(yīng)性致病性CD4+ T細(xì)胞的殺傷依賴于經(jīng)典和非經(jīng)典的MHC-Ⅰ分子，通過細(xì)胞-細(xì)胞的方式接觸，從而加強了同源自我抗原的潛在識別。

這些抗原可能與新抗原完全不同。 其原理一種可能是來自警報蛋白的多肽激活了它們的同源TCR。另一種解釋可能是鑲嵌抗原的異位表達。 髓胸腺上皮細(xì)胞(mTECs)上自體抗原的產(chǎn)生和呈遞嚴(yán)格受AIRE和譜系定義轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。

由于AIRE也被報道在外周組織和器官中被激活，因此改變的細(xì)胞可能會異位表達本應(yīng)僅限于mTEC的嵌合抗原，從而導(dǎo)致抗原驅(qū)動的TVM細(xì)胞激活。 

小結(jié)

綜上所述，TVM細(xì)胞具有自反應(yīng)性、功能保守性，并依賴于各種特定的效應(yīng)機制來抵御多種疾病狀態(tài)。

未來的研究需要更好地表征不同條件下的TVM細(xì)胞及其類似亞群，如衰老、自身免疫性疾病、腫瘤和傳染病。