“睡眠不足免疫崩潰”的新機(jī)制，深層原因在這兒....

人一生中，約有三分之一的時(shí)間在睡眠中度過(guò)。睡眠的重要性不言而喻，但隨著社會(huì)飛速發(fā)展以及生活節(jié)奏加快，“拼命十三郎”們只能舍棄睡眠時(shí)間，轉(zhuǎn)而投入996甚至007的“社畜”工作中。 除了繁忙的工作壓縮了睡眠時(shí)間外，一個(gè)更常見的現(xiàn)象是“報(bào)復(fù)性熬夜”——白天被各種瑣事兒纏身，只有當(dāng)晚上躺在床上的那一刻，時(shí)間才開始屬于自己，接著就是“無(wú)止境”的熬夜。當(dāng)從手機(jī)中“緩過(guò)神”的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)自己根本睡不了幾個(gè)小時(shí)又要搬磚了！ 據(jù)《中國(guó)睡眠研究報(bào)告2023》公布的數(shù)據(jù)，2022年中國(guó)人的入睡時(shí)間集中在23點(diǎn)至1點(diǎn)，比2021年向后推遲了1小時(shí)。此外，一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)職場(chǎng)青年的報(bào)告顯示，超五成職場(chǎng)青年每天在12點(diǎn)之后才睡覺，甚至有13%的要熬到凌晨2點(diǎn)后。 不過(guò)，正如大家調(diào)侃得那樣“晚上不睡，白天崩潰”。崩潰的不僅是精神，還有身體的方方面面！早在2007年，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）就把熬夜（包括晝夜節(jié)律打亂的輪班工作）定義為2A類致癌物。除此之外，熬夜還會(huì)導(dǎo)致主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加92%；增加海馬體中抑制神經(jīng)元活動(dòng)，破壞記憶鞏固；甚至于死亡！ 近日，來(lái)自北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院的團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，睡眠不足免疫崩潰并非“聳人聽聞”——睡眠不足可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的病理生理后果，甚至誘發(fā)死亡！ 在長(zhǎng)達(dá)4天的熬夜之后，生物體表現(xiàn)出嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，約有80%死亡。 具體原因在于， 睡眠剝奪會(huì)增加大腦中前列腺素D2（PGD2）的水平，而穿過(guò)血腦屏障的腦源性PGD2外排的增加，會(huì)誘發(fā)循環(huán)中性粒細(xì)胞的聚集和細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合癥 ，給外周免疫系統(tǒng)帶去嚴(yán)重的病理后果

DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.025 “長(zhǎng)時(shí)間的睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致生物體的過(guò)早死亡”并非新聞，早已在果蠅、小鼠、大鼠和狗等動(dòng)物模型中得到證實(shí)。同時(shí)，先前Cell上刊登過(guò)哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)的研究揭示，“熬夜至死”的關(guān)鍵原因不在于大腦，而在于腸道。 然而，睡眠與健康之間關(guān)聯(lián)性非常復(fù)雜，睡眠調(diào)節(jié)免疫力的詳細(xì)機(jī)制以及睡眠不足影響健康的具體原因仍沒(méi)有完全闡明。與此同時(shí)，控制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的睡眠模式并非易事，想要完全地剝奪小鼠的睡眠，還需要探索出更為規(guī)范的實(shí)驗(yàn)范式。 于是，研究者首先建立了一種改良版的小鼠睡眠剝奪系統(tǒng)，并將該方法命名為“Curling prevention by water（CPW）”。 簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，CPW范式是指：將小鼠關(guān)在一個(gè)裝有水的籠子里，水位大概8毫米深，剛剛到達(dá)小鼠腳踝的位置。當(dāng)小鼠表現(xiàn)出“身體蜷縮”的打瞌睡樣，就會(huì)因?yàn)楸亲咏佑|到水而迅速被“淹”醒。 為了確認(rèn)CPW的有效性，研究者對(duì)小鼠開展了基于EEG/EMG的睡眠/覺醒分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：暴露于CPW范式的小鼠確實(shí)處于“熬大夜”的狀態(tài)——小鼠每天有長(zhǎng)達(dá)1400分鐘保持清醒，占全天時(shí)長(zhǎng)的96%。與對(duì)照組相比，CPW小鼠有95%NREMS（約545分鐘/天））和83%REMS（54分鐘/天）被剝奪。 CPW的厲害之處在于，該范式能夠同時(shí)極大地消耗小鼠的快速眼動(dòng)睡眠（REMS）和非快速眼動(dòng)睡眠（NREMS），且保持較長(zhǎng)時(shí)間上（>4天）。同時(shí)，在排除了混雜因素影響以及與多種方法進(jìn)行對(duì)比后證實(shí)，CPW能夠有效地模擬“熬夜”，但不會(huì)誘發(fā)過(guò)度的應(yīng)激或損害代謝平衡。

CPW范式的過(guò)程 在短短4天內(nèi)，“熬夜”的成年小鼠中有80%死亡，死亡時(shí)間在睡眠剝奪開始后的72-96小時(shí)不等。在死亡之前，這些小鼠表現(xiàn)出平衡能力的喪失，以及對(duì)輕觸刺激的反應(yīng)極小或幾乎沒(méi)有。 對(duì)去世的小鼠進(jìn)行全身病理分析顯示，“熬夜”的打擊是全身性、多系統(tǒng)的！多個(gè)器官組織受到了損傷，包括7/8的肝臟組織壞死伴隨炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、1/2的脾臟的髓質(zhì)邊界模糊、3/8的肺表現(xiàn)出急性損傷、1/4的腸道結(jié)構(gòu)損傷以及1/8的腎臟出現(xiàn)了病變。 即使僥幸存活下來(lái)，“熬夜”的小鼠也出現(xiàn)了明顯的生化改變。與對(duì)照組相比，暴露于CPW的小鼠表現(xiàn)出更高水平的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）以及尿素。

睡眠剝奪情況下多器官受到損傷 為了明確長(zhǎng)期睡眠剝奪誘導(dǎo)的多器官功能障礙（MODS）早期表型，研究者對(duì)“熬夜”48小時(shí)的小鼠進(jìn)行了全面的病理檢查。與先前開展的研究一致，研究者在睡眠剝奪小鼠中觀察到ROS的積累；正如前文提到的那樣，ROS是重要的信號(hào)分子和炎癥標(biāo)志物，可能會(huì)誘發(fā)睡眠不足引起的死亡。 但令人驚訝的是，當(dāng)研究者使用抗氧化劑中和ROS之后，無(wú)法阻止睡眠剝奪誘導(dǎo)的MODS的發(fā)生，暴露于CPW的小鼠依然會(huì)走向死亡。 可見，長(zhǎng)時(shí)間地熬夜，不僅是單一途徑地“通過(guò)積累ROS而導(dǎo)致死亡”，一定還有其他途徑/通路的存在，比如：通過(guò)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致MODS的發(fā)生并死亡。 進(jìn)一步的觀察發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間睡眠剝奪的小鼠表現(xiàn)出器官損傷和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；再鑒于人體中觀察到的情況——隨著促炎細(xì)胞因子的過(guò)度釋放，這種細(xì)胞因子風(fēng)暴往往會(huì)導(dǎo)致器官損傷、疾病和死亡，于是，研究者陷入思考：小鼠體內(nèi)是否也經(jīng)歷了細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而導(dǎo)致了死亡的發(fā)生呢？ 果不其然，隨著熬夜的時(shí)間延長(zhǎng)，小鼠體內(nèi)的大多數(shù)促炎調(diào)節(jié)因子都隨之上調(diào)，其中主要的兩種是IL-6和IL-17A。而這兩種細(xì)胞因子均能介導(dǎo)人類細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生，尤其是IL-6被認(rèn)為是這一過(guò)程的初始驅(qū)動(dòng)因子。 此外，促炎因子趨化因子（C-X-C基序）配體（CXCL1）和CXCL2也上調(diào)，而這些分子在中性粒細(xì)胞招募和滲出的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。 總結(jié)來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)時(shí)間的睡眠剝奪能夠誘發(fā)促炎細(xì)胞因子的增加，且持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，釋放出來(lái)的細(xì)胞因子數(shù)量也越大。隨著細(xì)胞因子風(fēng)暴在小鼠體內(nèi)“席卷”，摧毀身體內(nèi)多器官以及系統(tǒng)，導(dǎo)致疾病和死亡的發(fā)生。

睡眠剝奪導(dǎo)致血液中促炎細(xì)胞因子的積累 下一個(gè)要回答的問(wèn)題便是：細(xì)胞因子風(fēng)暴究竟是如何形成的？ 進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪會(huì)誘導(dǎo)PGD2在大腦中不斷的積累，在ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白C4（ABCC4）轉(zhuǎn)運(yùn)體的介導(dǎo)下，PGD2能夠通過(guò)血腦屏障被外排至血液中，導(dǎo)致循環(huán)中促炎細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴樣綜合癥和MODS。 這時(shí)候，如果能夠阻斷PGD2/PGD2受體1（DP1）軸，則能夠減少睡眠剝奪誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)。

睡眠剝奪誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴炎癥反應(yīng)的機(jī)制 綜上，不同于先前實(shí)驗(yàn)中提及的腸道ROS致死原理，來(lái)自清華大學(xué)的張二荃研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)“睡眠剝奪導(dǎo)致免疫崩潰甚至死亡”的全新機(jī)制——在搭建了有效的睡眠剝奪系統(tǒng)CPW之后，研究者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間睡眠剝奪會(huì)誘導(dǎo)PGD2在腦內(nèi)的不斷積累，在穿透血腦屏障并進(jìn)入血液循環(huán)之后，會(huì)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的過(guò)量產(chǎn)生，誘發(fā)一系列的器官損傷以及死亡。

因此，“睡眠不足，免疫崩潰”是有科學(xué)依據(jù)的！睡眠的重要性不言而喻，不如就從今天開始拔起“早睡”的flag吧。