衰老“度量衡”，Nature重磅 | 開辟新抗衰老領(lǐng)域

衰老作為導(dǎo)致整個(gè)機(jī)體組織結(jié)構(gòu)和功能的退化的元兇，還會(huì)增加大多數(shù)慢性疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。

早在之前的動(dòng)物研究就表明，衰老在個(gè)體之間以及內(nèi)部器官之間存在差異[1]，但人類是否也存在這種差異及其對(duì)衰老相關(guān)疾病的影響尚未闡明。

雖然已經(jīng)開發(fā)了許多測(cè)量人體分子衰老的方法，但大多數(shù)方法只能提供一種測(cè)量整個(gè)身體衰老的單一方法。

而Nature一篇文章，斯坦福大學(xué)的專家通過利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型，分析了11個(gè)主要器官的衰老。發(fā)現(xiàn)血液中的蛋白質(zhì)是了解衰老的線索，可以利用血漿蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)研究器官衰老，進(jìn)一步預(yù)測(cè)疾病和衰老效應(yīng)。

01

血漿蛋白模擬器官衰老，進(jìn)而預(yù)測(cè)疾病

之前相關(guān)研究[2]證實(shí)，血漿蛋白可以用于訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，并預(yù)測(cè)獨(dú)立隊(duì)列中的實(shí)際年齡。而年齡差距與死亡風(fēng)險(xiǎn)或其他與年齡相關(guān)的表型之間存在一定關(guān)聯(lián)性，因此進(jìn)一步證明了年齡差距包含生物衰老信息的相關(guān)假設(shè)。

基于以上基本概念，該團(tuán)隊(duì)通過在動(dòng)脈、腦、心臟、免疫組織、腸、腎、肝等11器官衰老模型和組織模型中經(jīng)過多次檢驗(yàn)校正后發(fā)現(xiàn)，在所有隊(duì)列中具有相同常規(guī)年齡差距的個(gè)體具有不同的器官衰老特征。

此外，某些個(gè)體相對(duì)于一般人群在一個(gè)或多個(gè)器官上表現(xiàn)為加速衰老。在5600個(gè)參與者中，其中20%至少有1個(gè)器官加速衰老，1.7% 的人是多器官衰老，且與疾病關(guān)系密切。要知道即使是1個(gè)器官加速衰老，也會(huì)有短于平均壽命的風(fēng)險(xiǎn)。這些觀察結(jié)果表明，器官年齡差距可能捕捉到獨(dú)特的衰老信息。

為了進(jìn)一步評(píng)估器官年齡與生物衰老之間的關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)在至少兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中測(cè)試了器官年齡型是否與9種年齡相關(guān)疾病狀態(tài)相關(guān)。結(jié)果顯示，在全人群水平上，器官年齡差距與疾病的關(guān)系表現(xiàn)出與年齡型相同的趨勢(shì)，且疾病與年齡差距之間的兩個(gè)關(guān)聯(lián)是腎臟年齡差距和代謝性疾病特征之間的關(guān)聯(lián)。

總體來說，器官年齡差距與疾病和血液生化的關(guān)聯(lián)表明，來自器官特異性血漿蛋白的衰老模型捕捉到了個(gè)體內(nèi)部和個(gè)體之間與疾病相關(guān)的衰老異質(zhì)性，這是其他臨床標(biāo)志物無法捕捉到的。

02

AD腦老化

雖然神經(jīng)退行性疾病的大危險(xiǎn)因素是年齡，但目前腦分子老化對(duì)疾病的的影響機(jī)制知之甚少。

在這項(xiàng)研究中通過利用CognitionBrain衰老模型觀察到，隨著年齡的增長(zhǎng)和AD的發(fā)生，AD腦組織的減少和血液中的增加具有一致的模式。這一結(jié)果表明，血液中突觸和神經(jīng)突生長(zhǎng)相關(guān)蛋白質(zhì)水平的增加可能反映了蛋白質(zhì)加工的缺失或改變，以及大腦中關(guān)鍵因素的脫落。

為進(jìn)一步了解參與早期認(rèn)知衰退的生物學(xué)過程和蛋白質(zhì)，研究團(tuán)隊(duì)通過繪制所有模型蛋白的衰老軌跡，發(fā)現(xiàn)高權(quán)重的cognitionorganmal和CognitionArtery蛋白比CognitionBrain和cognition胰腺蛋白更早、更快地隨年齡變化。

構(gòu)成CognitionArtery模型的五種蛋白，TNF受體超家族成員11b (TNFRSF11B)、硬化蛋白(SOST)、黑素皮素2受體輔助蛋白(MRAP2)、卷曲相關(guān)蛋白(FRZB)和基質(zhì)玻璃蛋白(MGP)也主要在血管平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中表達(dá)，并且都與血管鈣化密切相關(guān)。

因此，該蛋白網(wǎng)絡(luò)參與細(xì)胞外基質(zhì)、軟骨發(fā)育和成骨細(xì)胞信號(hào)通路，并暗示血管鈣化和細(xì)胞外基質(zhì)改變是衰老的主要組成部分，是認(rèn)知能力下降和神經(jīng)退行性疾病早期階段的基礎(chǔ)。

小結(jié)

這種使用血漿蛋白質(zhì)組學(xué)模擬器官健康和生物衰老的框架，在微創(chuàng)條件下使用少量的血液樣本，即可應(yīng)用于了解生活方式的改變或藥物治療措施對(duì)于衰老的影響。

蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物有助于開發(fā)抗衰老藥。同時(shí)科學(xué)家們認(rèn)為，理順蛋白質(zhì)變化和衰老的邏輯固然重要，但太耗時(shí)間，直接針對(duì)蛋白質(zhì)，無論是通過改變生活習(xí)慣或“食健字號(hào)”產(chǎn)品甚或新藥，抗衰老的效能會(huì)非常大?！盁o所謂什么因果關(guān)系”，這是截止到今天重要的抗衰老結(jié)論。