藥物、天然化合物和污染物與腸道微生物群的多模式相互作用

從免疫調(diào)節(jié)到藥物代謝，腸道微生物群在宿主生理的各個方面都發(fā)揮著作用。腸道微生物群組成的變化與各種疾病及其對藥物的反應(yīng)有關(guān)。因此，了解不同的生活方式和環(huán)境因素如何塑造腸道微生物群的組成至關(guān)重要。除了一般認為的飲食因素外，小分子藥物已被確定為微生物群組成的主要影響因素。其他外源性物質(zhì)(如環(huán)境或化學(xué)污染物)也可以影響腸道細菌群落。本文綜述了腸道細菌與抗生素、宿主靶向藥物、天然食品化合物、食品添加劑和環(huán)境污染物的相互作用機制。雖然外源性物質(zhì)可以影響細菌的生長和代謝，但細菌反過來可以對這些化合物進行生物積累或化學(xué)修飾。這些相互作用可以在復(fù)雜的外源性物質(zhì)-微生物群-宿主關(guān)系中表現(xiàn)出來。本綜述強調(diào)需要研究與污染物和食品添加劑相互作用的潛在機制，以破譯腸道微生物群的動態(tài)和進化。

1 前言

腸道微生物群是人體大的微生物群落，其生理重要性在其形式和功能上都是顯而易見的。一個典型的成年微生物群中估計有3.8×1013個細菌，超過了人類體細胞的數(shù)量，占總體重的比例約為200克。在遺傳水平上，腸道微生物群包含的基因大約是人類基因組的30倍，代表著巨大的代謝能力。事實上，腸道微生物群參與多種宿主功能，包括食物消化、解毒、內(nèi)分泌功能、神經(jīng)信號、免疫調(diào)節(jié)和病原體防御。腸道細菌在這些功能中的重要作用反映在腸道微生物群組成與炎癥性腸病、癌癥、肥胖、2型糖尿病、心臟代謝疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等疾病之間的聯(lián)系上。腸道微生物群與生理和健康的緊密聯(lián)系主張將腸道微生物群視為人體器官。

這個充滿微生物的超器官與身體其他部位之間的相互作用在很大程度上取決于其微生物組成，主要是通過分泌的代謝物。近年來，各種綜述描述了微生物代謝產(chǎn)物對宿主生理的影響，例如，顯示了短鏈脂肪酸如何與2型糖尿病和神經(jīng)障礙等疾病相關(guān)。大約68%的腸道代謝組可以用微生物組成來解釋，在血液中檢測到許多與細菌相關(guān)的代謝物。因此，了解各種內(nèi)在和外在因素如何影響腸道細菌及其代謝至關(guān)重要。雖然已經(jīng)查明了若干這樣的因素，但對其影響的程度和機制基礎(chǔ)了解甚少。已知的內(nèi)在因素包括宿主基因組成、年齡、性別和排便；外部影響包括飲食、酒精消費、藥物和其他環(huán)境因素。盡管在解釋腸道微生物群變異方面，預(yù)計環(huán)境因素已超過了遺傳差異，但由于許多混雜因素，影響程度大小的確定仍然很困難。然而，已證明藥物對微生物群的變化有很大的影響。二甲雙胍就是一個很好的例子，二甲雙胍是一種廣泛用于2型糖尿病治療的藥物；研究發(fā)現(xiàn)，與藥物相關(guān)的微生物群變異比僅與疾病相關(guān)的微生物群變異更明顯。此外，與大多數(shù)內(nèi)在因素相比，外在因素(如飲食和藥物)是可以改變和適應(yīng)的。因此，了解環(huán)境和腸道微生物群之間的相互作用將對設(shè)計改善健康和醫(yī)療的策略至關(guān)重要。

環(huán)境因素(如飲食和藥物)與腸道微生物群之間的相互作用是雙向的。飲食和藥物可以改變微生物組成，反過來，腸道細菌可以化學(xué)轉(zhuǎn)化這些化合物 ；例如用于治療心血管疾病的地高辛和用于治療帕金森病的左旋多巴。一些研究還表明環(huán)境污染物和其他外源性物質(zhì)(包括農(nóng)藥、重金屬和亞硝胺)對腸道微生物的影響與這些化合物的活化、失活和毒性有關(guān)。

通過皮膚接觸、吸入或攝入，每天都會發(fā)生外源性物質(zhì)接觸。我們可以通過補充劑或藥物或通過受污染的食物和水不自覺地攝入外源性物質(zhì)。腸道微生物群可以在吸收之前或之后與攝入的化合物相互作用?？诜驍z入的物質(zhì)要么被小腸吸收并在肝臟中代謝，要么通過小腸進入結(jié)腸，在那里它們可以被腸道微生物群代謝，相當于“第二個肝臟”。此外，之前吸收的物質(zhì)或通過不同暴露途徑進入體內(nèi)的物質(zhì)，可以通過膽道分泌循環(huán)回到腸道，并與腸道微生物群相互作用。許多不同種類的細菌都有可能與外源性物質(zhì)相互作用，而特定化合物的影響和代謝程度往往取決于腸道微生物群的組成?？紤]到腸道微生物群可能接觸大量外源性物質(zhì)(＞25,000)，了解外源性物質(zhì)-微生物群相互作用的程度和性質(zhì)對于揭示個體間和個體內(nèi)微生物群變異、動態(tài)和進化的機制基礎(chǔ)至關(guān)重要。

本篇綜述討論了廣泛接觸的外源性物質(zhì)對腸道微生物群組成的影響，并重點介紹了已知的外源性物質(zhì)-腸道細菌相互作用模式。這些化合物可分為四類：(1)抗生素，(2)宿主靶向藥物，(3)天然食品化合物和食品添加劑，(4)環(huán)境污染物和化學(xué)品。通過多種實驗方法揭示的相互作用涵蓋了體內(nèi)相關(guān)性以及機制見解。我們盡可能關(guān)注直接相互作用和分子機制，并涵蓋比之前綜述范圍更廣的外源性化合物。

a 影響腸道微生物群組成的內(nèi)在因素包括宿主胃腸道生理、性別、年齡和宿主遺傳等。b影響腸道微生物群組成的外部因素包括酒精攝入、藥物、飲食和其他環(huán)境因素。c攝入的外源性抗生素可以通過抑制或促進細菌的生長來影響腸道微生物群的組成。反過來，細菌可能代謝外源性物質(zhì)，從而改變它們在宿主中的活性。d二甲雙胍是治療2型糖尿病的一種常用藥物，它會影響腸道微生物群的組成。這種組成的改變至少在一定程度上與二甲雙胍治療的抗糖尿病作用有關(guān)。e由于食品污染而攝入的農(nóng)藥草甘膦會改變腸道微生物群的組成。

2 外源性物質(zhì)和腸道微生物組成

2.1 抗生素的附帶損害

抗生素對腸道微生物群有很強的短期影響，并導(dǎo)致多種細菌菌株的細胞損傷。對廣譜抗生素利福昔明、環(huán)丙沙星、甲硝唑和萬古霉素的體外和人體研究表明，它們在減少總微生物量以及α多樣性和豐富度方面具有深遠的短期影響。此外，這些研究表明，腸道微生物群的組成發(fā)生了巨大的變化，擬桿菌門(Bacteroidetes)減少，厚壁菌門(Firmicutes)增加，包括擬桿菌屬(Bacteroides)和糞桿菌屬(Faecalibacterium)在內(nèi)的幾個屬的豐度減少，產(chǎn)生短鏈脂肪酸丁酸的屬也大幅減少(相對豐度從27%下降到0.3%)，這表明抗生素可能會破壞腸道微生物群的規(guī)模。

除了短期影響外，抗生素還與腸道微生物組成的長期變化有關(guān)。環(huán)丙沙星和克林霉素可減少物種豐富度并改變微生物組成，包括擬桿菌屬的減少和糞桿菌屬與Alistipes的增加，持續(xù)時間可達12個月。因此，腸道微生物群恢復(fù)到干預(yù)前水平取決于抗生素化合物和宿主特異性因素，如基線微生物群組成?？股貙采锏呢撁嬗绊懣梢詾榈拓S度物種(有時甚至是病原體)打開一個生態(tài)位。一項在接受美羅培南、慶大霉素和萬古霉素混合物治療的健康男性中進行的研究發(fā)現(xiàn)，腸道細菌和其他致病菌大量繁殖，雙歧桿菌(Bifidobacterium)和其他產(chǎn)丁酸菌減少，這被認為可以抵御病原菌。這些研究強調(diào)，抗生素治療對微生物群的損害可能會通過減少有益代謝物的產(chǎn)生或通過打開病原菌的生態(tài)位進一步對宿主產(chǎn)生負面影響。

2.2 人類靶向藥物引起的特異性改變

與抗生素相比，人類靶向藥物是一個更大、更多樣化的藥物組。一些藥物，如抗糖尿病藥和抗抑郁藥的使用時間往往比抗生素長得多，甚至是終生使用。由于在宿主靶向藥物的開發(fā)過程中很少考慮與細菌的相互作用，因此它們對腸道微生物群組成的影響比抗生素更出人意料，研究也更少。二甲雙胍是為數(shù)不多的例子之一(圖1d)，已證明二甲雙胍可能通過調(diào)節(jié)金屬穩(wěn)態(tài)影響腸道微生物群中的微生物物種豐度和代謝通路。事實上，與未經(jīng)治療的患者相比，接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的腸道微生物群組成不同，大腸桿菌屬(Escherichia spp.)增加，Intestinibacter spp.減少，這一差異之前被錯誤地與疾病狀態(tài)聯(lián)系在一起。此外，已證明這種改變的微生物群組成在一定程度上有助于二甲雙胍的抗糖尿病作用。例如，與二甲雙胍治療前接受2型糖尿病患者糞便移植的小鼠相比，接受二甲雙胍治療的患者糞便移植的無菌小鼠的糖耐量有所改善，但機制尚不清楚。除了這個眾所周知的例子，一項me[x]ta分析顯示，17種藥物與單個微生物類群的水平相關(guān)，其中質(zhì)子泵抑制劑、抗糖尿病藥物(二甲雙胍)和瀉藥與微生物類群的相對豐度相關(guān)性強。其他宿主靶向藥物對腸道微生物的影響也被注意到，如抗精神病藥、他汀類藥物、受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。越來越多的證據(jù)表明，多種宿主靶向藥物可以以藥物依賴性方式改變腸道微生物群的組成，因此，需要考慮這些相互作用在微生物群動態(tài)和藥物反應(yīng)中的作用。

2.3 天然食品成分和食品添加劑的作用

大量營養(yǎng)素和微量營養(yǎng)素都會影響腸道微生物群的組成。除此之外，食物中天然存在的化合物的數(shù)量是巨大的。FooDB是大的食品成分、化學(xué)和生物學(xué)資源庫，列出了超過55,000種天然化合物。已顯示影響腸道微生物群組成的天然存在的外源性物質(zhì)包括植物化學(xué)物質(zhì)；已證明橄欖、甘菊、肉桂和生姜的草本提取物會影響腸道微生物組成。這些提取物的共同作用是抑制大腸桿菌屬(Escherichia)和志賀菌屬(Shigella)，這與胃腸道失調(diào)有關(guān)，并有利于產(chǎn)生丁酸的糞球菌屬(Coprococcus)和丁酸單胞菌屬(Butyricimonas)的生長。此外，單一的天然外源性化合物，如姜黃素，也被證明可以改變幾種腸道細菌的豐度。姜黃素是姜黃中的一種主要成分，其消費量與梭菌屬(Clostridium)和擬桿菌(Bacteroides)的增加以及Blautia和瘤胃球菌屬(Ruminococcus)的減少有關(guān)。茶多酚增加了與益生菌功能相關(guān)的雙歧桿菌物種，減少了擬桿菌和普雷沃氏菌(Prevotella)，而在一些植物中發(fā)現(xiàn)的生物堿小檗堿則減少了單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)的豐度。

除了天然食品成分外，食品添加劑也可能與腸道微生物組成相互作用并形成腸道微生物群。人工甜味劑和乳化劑是使用廣泛的食品添加劑。商業(yè)上可獲得的甜味劑代糖、糖精和三氯蔗糖以及乳化劑羧甲基纖維素和聚山梨醇酯-80已被證明能促進小鼠腸道微生物群組成的變化和失調(diào)。這些變化包括三氯蔗糖導(dǎo)致的厚壁菌門減少和雙歧桿菌屬增加，代糖導(dǎo)致的變形菌門增加和大腸桿菌過度生長，以及糖精導(dǎo)致的擬桿菌門增加和梭菌目減少，這與2型糖尿病有關(guān)。此外，羧甲基纖維素和聚山梨醇酯-80均能促進炎癥反應(yīng)，降低微生物群落多樣性，并與擬桿菌目相對豐度的增加和梭菌目相對豐度的減少有關(guān)。

2.4 農(nóng)藥和其他污染物的影響

人類在無意中消耗了大量的環(huán)境污染物，如農(nóng)藥、環(huán)境化學(xué)品、加工污染物、霉菌毒素和重金屬。迄今為止，這些污染物對人類微生物群的影響尚未得到的研究。然而，暴露于各種環(huán)境污染物與腸道微生物群組成的變化有關(guān)。

農(nóng)藥，包括殺蟲劑、殺菌劑和除草劑，在食品生產(chǎn)中廣泛使用，因此是食品污染物的主要類別。2018年，美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲食品安全局(EFSA)分別在食品中檢測出212種和358種不同的農(nóng)藥殘留。此外，2020年，英國食品農(nóng)藥殘留問題專家委員會在2460份食品樣本中檢測出123種農(nóng)藥殘留，42%的樣本中至少含有一種農(nóng)藥殘留。一項研究在英國雙胞胎隊列(n=130)中篩查了186種農(nóng)藥，在所有尿液樣本中檢測到擬除蟲菊酯和/或有機磷殺蟲劑。例如，>96%的樣品中檢測到擬除蟲菊酯氯氰菊酯和氯菊酯，75%的樣品中檢測到有機磷酸二乙酯。草甘膦是檢測到的除草劑，存在于53%的樣本中，這突顯出人類暴露于污染物的情況普遍存在，因此腸道微生物群也可能接觸污染物，應(yīng)進行系統(tǒng)調(diào)查。各種類型的農(nóng)藥已被證明會影響腸道微生物群的組成和與微生物群相關(guān)的代謝物，如短鏈脂肪酸、膽汁酸和三甲胺。一項對小鼠的研究報告稱，與腸道微生物群的相互作用可能會導(dǎo)致有機磷酸鹽的不良反應(yīng)，如糖耐量降低。

毒死蜱和草甘膦是廣泛使用的有機磷酸鹽之一，它們都與嚙齒類動物腸道微生物群組成的變化有關(guān)。即使在與膳食暴露相關(guān)的低濃度(1-3.5 mg/kg/天)下，毒死蜱和草甘膦暴露也會導(dǎo)致大鼠腸道微生物群組成的改變。另一項研究采用多組學(xué)方法研究了草甘膦對大鼠腸道微生物群和代謝組的影響，結(jié)果顯示草甘膦暴露不僅導(dǎo)致Eggerthella spp.、Shinella zoogleoides、Acinetobacter johnsonii和Akkermansia muciniphila的相對豐度增加，還導(dǎo)致腸道代謝物水平的變化，表明腸道細菌中的莽草酸途徑受到抑制，這是草甘膦作為除草劑的主要機制。由于莽草酸途徑不存在于人和動物細胞中，草甘膦通常被認為是安全的。然而，人類腸道微生物群中這一途徑的抑制對宿主健康的影響尚不清楚。然而，這些發(fā)現(xiàn)表明，在評估農(nóng)藥和其他環(huán)境化學(xué)品對健康的不利影響時，需要考慮腸道微生物群中的生化途徑。

N-亞硝胺因其致癌和毒性被認為是一類重要的環(huán)境污染物。N-亞硝胺是一種多樣的化學(xué)物質(zhì)，包括300多種不同的化合物。據(jù)估計，每人每天接觸N-亞硝胺的總劑量在1900-25,000 ng之間，具體取決于生活方式的選擇，煙草制品的消費造成的接觸劑量高(~22,000 ng/天)，其次是食物(~1,900 ng/天)、酒精飲料(~1,000 ng/天)和飲用水(~120 ng/天)。此外，近年來，藥物中的N-亞硝胺含量超過每日26.5 ng的可接受攝入量，導(dǎo)致FDA召回超過1,400種產(chǎn)品，例如二甲雙胍和降壓藥纈沙坦。雖然飲用水中高濃度的各種N-亞硝胺(mg/L)已被證明在嚙齒類動物模型中具有致癌性，但人類對單一N-亞硝胺的暴露通常要低幾個數(shù)量級(ng/L)，因此尚未進行廣泛的研究。一項在雄性大鼠中以環(huán)境相關(guān)劑量補充N-亞硝胺混合物的研究顯示，微生物群的組成明顯向致肥胖模式轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變包括厚壁菌門與擬桿菌門的比例增加，以及Alistipes和Ruminococcus屬的富集。此外，補充亞硝胺二氯乙腈會影響微生物群落組成和微生物代謝物豐度，包括參與鞘脂信號通路和脂肪酸生物合成的代謝物。這些結(jié)果表明，N-亞硝胺在與人體接觸相關(guān)的濃度(ng/L)下可能會影響微生物群組成和宿主健康。

霉菌毒素是有毒的真菌次級代謝物，是食物中的污染物。已經(jīng)確定了300多種不同的霉菌毒素，其中一些經(jīng)常在食物中發(fā)現(xiàn)，如黃曲霉毒素、赭曲霉毒素、伏馬菌素、棒曲霉素、玉米赤霉烯酮和單端孢霉烯。對EFSA和其他大型全球調(diào)查數(shù)據(jù)的文獻回顧和分析估計，超過60%的食品樣品中含有霉菌毒素，其中20%的霉菌毒素水平超過了歐盟的監(jiān)管限制水平。一項對小鼠的研究表明，赭曲霉毒素處理(210 μg/kg體重)導(dǎo)致微生物群落多樣性減少和乳桿菌屬(Lactobacillus)豐度增加，這已被證明在赭曲霉毒素解毒中發(fā)揮作用。此外，一項將小鼠暴露于與人體估計攝入量(10 μg/kg體重)相關(guān)的劑量下9個月的研究也顯示，幾個細菌門、科和屬的豐度發(fā)生了變化，包括雙歧桿菌屬減少和臭桿菌屬(Odoribacter)增加，這與腸道炎癥有關(guān)。這些研究結(jié)果表明，需要考慮霉菌毒素與腸道微生物群的相互作用及其對宿主健康的影響。

重金屬也是食品和飲用水中常見的污染物。人體腸道微生物群有助于控制和吸收這些有毒金屬。例如，腸道微生物群已被證明可以保護老鼠免受砷中毒。與抗生素處理或無菌小鼠相比，具有天然腸道微生物群的小鼠在器官中積累的砷更少，在糞便中排泄的砷更多，這表明腸道微生物群在介導(dǎo)重金屬毒性方面可能至關(guān)重要。反過來，重金屬暴露也會影響腸道微生物群的多樣性和組成。鎘、砷、銅、鉛和鋁暴露都與腸道微生物群在門和屬水平上的組成改變有關(guān)，并導(dǎo)致多樣性降低。此外，鋅暴露不僅會影響小鼠腸道微生物群的組成，還會增加艱難梭菌(Clostridioides difficile)感染的易感性和疾病的嚴重程度，這凸顯了了解重金屬對腸道微生物群影響的重要性。

獸用抗生素和藥物的殘留也可能污染食品，特別是動物產(chǎn)品。2018年，EFSA發(fā)現(xiàn)，354,517個肉類、雞蛋、牛奶和蜂蜜樣品中有0.3%不符合歐盟規(guī)定，并且超出了外源性物質(zhì)殘留允許限度。這些不合格的樣品含有獸藥，如抗菌劑和具有合成代謝作用的物質(zhì)。盡管這些殘留物的攝入濃度遠低于用于治療的藥物，但它們也可能影響腸道微生物群的組成，這需要進一步研究。

其他幾種食品污染物，包括食品接觸材料、植物毒素或工業(yè)化學(xué)品，在食品生產(chǎn)、包裝或制備過程中都可能進入我們的食品。正如上述示例所強調(diào)的，不同種類的污染物有可能改變體內(nèi)腸道微生物群的組成，這強調(diào)了在其安全性評估中需要考慮微生物群介導(dǎo)的對健康的影響。

通過我們的飲食，我們消耗了大量的天然化合物。FooDB是食品成分、化學(xué)和生物學(xué)的大資源庫，列出了797種不同的食品，其中含有15,750種已檢測到的天然化合物，以及55,176種預(yù)測的化合物。除了食物中存在的天然化合物外，我們每天還會攝入許多其他的外源性物質(zhì)，其中許多還不為人知。圖表并不全面，旨在概述可能定期攝入的各種外源性物質(zhì)的范圍。所示信息來自多個不同的數(shù)據(jù)庫，可在補充表1中找到。此外，并不是每個人在其一生中都將接觸到上述所有的外源性物質(zhì)，接觸情況因生活方式、職業(yè)和地理位置而異。

3 外源性物質(zhì)-細菌相互作用機制

人類隊列和動物研究已經(jīng)證明了外源性物質(zhì)的攝入與微生物群組成和功能之間的眾多關(guān)聯(lián)。然而，了解其潛在機制對于將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于健康環(huán)境至關(guān)重要，需要在物種和菌株水平上進行深入調(diào)查。目前為止，已經(jīng)描述了六種主要的外源性物質(zhì)-腸道細菌相互作用模式，并進行了概述。

已知外源性物質(zhì)與腸道微生物群之間有六種相互作用模式：外源性物質(zhì)抑制細菌生長、外源性物質(zhì)促進細菌生長、外源性物質(zhì)引起細菌自身代謝的變化、外源性物質(zhì)對細菌病毒組和毒力的影響、細菌的外源性代謝和細菌的外源性生物積累。通過抑制或促進某些細菌的生長或干擾細菌的自身代謝，外源性物質(zhì)直接有助于塑造腸道微生物群的組成及其代謝功能。此外，腸道細菌可以代謝或生物積累外源性物質(zhì)，從而改變其活性或毒性。這種代謝或生物積累取決于腸道微生物群的組成，而產(chǎn)生的外源性物質(zhì)代謝物反過來又會影響腸道微生物群的組成。所有的相互作用都可能以各種組合發(fā)生，并取決于腸道微生物群的組成。

3.1 外源性物質(zhì)抑制生長

常報道的相互作用模式是外源性物質(zhì)對細菌生長的抑制。在一項大規(guī)模的體外實驗中，144種抗生素中有78%對40種被測腸道細菌菌株中的至少一種顯示出抗菌活性，其中許多菌株是人類腸道的常見成員，如普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)和單形擬桿菌(B. uniformis)。大多數(shù)抗生素影響幾種菌株，沒有確定的特異性模式。同一項研究發(fā)現(xiàn)，在835種人類靶向藥物中，24%對40種測試菌株中的至少1種有效。與抗生素相比，這些人類靶向藥物影響的菌株數(shù)量都更少，這凸顯了它們的特異性作用，而不是抗生素的廣泛附帶損害。這一發(fā)現(xiàn)表明，人類靶向藥物比抗生素更能靶向細菌細胞內(nèi)的特定途徑，而抗生素可能只存在于特定的菌株中。但這項體外篩選發(fā)現(xiàn)，人類靶向藥物會影響健康人類腸道中常見的幾種物種，這支持了隊列研究中觀察到的群落規(guī)模影響。例如，二甲雙胍通過抑制葉酸代謝來影響大腸桿菌的生長。此外，抗精神病藥氯丙嗪和抗抑郁藥阿米替林已被證明可以抑制由ArcB轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的外排，這是一種常見的耐藥介質(zhì)。

與食物有關(guān)的外源性物質(zhì)也被證明可以抑制細菌的生長。人工甜味劑三氯蔗糖、糖精和安賽蜜對大腸桿菌HB101和K-12的生長有抑制作用。此外，一項體外研究觀察了7種香料提取物(黑胡椒、辣椒、肉桂、生姜、牛至、迷迭香、姜黃)對88種不同菌株的影響，發(fā)現(xiàn)至少部分受試香料抑制了所有4種受試瘤胃球菌(Ruminococcus)和一些Fusobacterium和Clostridium的生長。

其他對腸道細菌生長有不良影響的食品污染物包括染料、霉菌毒素和持久性有機污染物。染料蘇丹紅I、II、III、IV和Para Red對11種腸道菌株中至少1種具有生長抑制作用。一項研究表明，鏈格孢霉毒素(一種有毒的真菌代謝物)的復(fù)合提取物能夠抑制多種細菌菌株的生長，如豐富的B. vulgatus菌株。此外，4種持久性有機污染物(2,3,7,8-四氯二苯并呋喃(TCDF)、2,3,7,8-四氯二苯并對二噁英(TCDD)、多氯聯(lián)苯PCB-123