類(lèi)器官研究揭示小膠質(zhì)細(xì)胞在人類(lèi)大腦發(fā)育中的關(guān)鍵作用
文章來(lái)源：健康界發(fā)布日期：2023-12-25瀏覽次數(shù)：43 小膠質(zhì)細(xì)胞 （Microglia） 是專(zhuān)門(mén)的大腦內(nèi)巨噬細(xì)胞，起源于定植于胚胎腦的原始巨噬細(xì)胞。 小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)大腦發(fā)育的多個(gè)方面做出了貢獻(xiàn)，但由于獲取相關(guān)組織的途徑有限，其在早期人類(lèi)大腦中的具體作用仍不清楚。從人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）中生成大腦類(lèi)器官 （brain organoid） 重現(xiàn)了人胚胎腦發(fā)育的一些關(guān)鍵特征。然而，目前的方法還沒(méi)有納入小膠質(zhì)細(xì)胞或解決它們?cè)陬?lèi)器官成熟中的作用，因此，缺乏研究小膠質(zhì)細(xì)胞與發(fā)育中的大腦相互作用的工具。這阻礙了對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)疾病的理解，包括自閉癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的。近日，新加坡科技研究局（A*STAR）的研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：iPS-cell-derived microglia promote brain organoid maturation via cholesterol transfer 的研究論文。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的免疫細(xì)胞，通過(guò)將小膠質(zhì)細(xì)胞納入實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的大腦類(lèi)器官中，從而模擬發(fā)育中的人類(lèi)大腦的復(fù)雜環(huán)境，以了解小膠質(zhì)細(xì)胞如何影響大腦細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育，這項(xiàng)研究揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞在人類(lèi)大腦早期發(fā)育中的重要作用。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)將大腦類(lèi)器官與從同一人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的原始樣巨噬細(xì)胞（iMac）進(jìn)行共培養(yǎng)，生成了具有足夠多小膠質(zhì)細(xì)胞的大腦類(lèi)器官。在類(lèi)器官共培養(yǎng)中，iMac分化成具有小膠質(zhì)細(xì)胞樣表型和功能的細(xì)胞——iMicro，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元祖細(xì)胞（NPC）分化，限制NPC增殖并促進(jìn)軸突形成。機(jī)制上，iMicro含有高水平的PLIN2 + 脂滴，轉(zhuǎn)運(yùn)出膽固醇及其酯類(lèi)，這些脂滴被類(lèi)器官中的NPC所吸收。該研究還在小鼠和人類(lèi)胚胎腦中檢測(cè)到攜帶PLIN2 + 脂滴的小膠質(zhì)細(xì)胞。總的來(lái)說(shuō)，該研究將小膠質(zhì)細(xì)胞納入人大腦類(lèi)器官，標(biāo)志著人大腦類(lèi)器官發(fā)展的重大飛躍，并有可能影響我們對(duì)大腦發(fā)育和疾病的理解。為了研究小膠質(zhì)細(xì)胞在早期人類(lèi)大腦發(fā)育中的關(guān)鍵作用，Florent Ginhoux 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)利用實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的大腦類(lèi)器官進(jìn)行研究。然而，這些大腦類(lèi)器官雖然與人類(lèi)大腦的發(fā)育非常相似，但目前的大腦類(lèi)器官 模型缺乏早期大腦發(fā)育的關(guān)鍵成分——小膠質(zhì)細(xì)胞。為了彌補(bǔ)這一差異，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種獨(dú)特的方案，從用于創(chuàng)建大腦類(lèi)器官的相同的人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中引入類(lèi)似小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞。這些引入的細(xì)胞不僅表現(xiàn)出像真正的小膠質(zhì)細(xì)胞一樣的行為，而且還影響了大腦類(lèi)器官中其他腦細(xì)胞的發(fā)育。這項(xiàng)研究的獨(dú)特之處在于發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的小膠質(zhì)細(xì)胞與其他腦細(xì)胞相互作用的途徑。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)大腦中的膽固醇水平方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些類(lèi)小膠質(zhì)細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)含有包含膽固醇的脂滴，這些脂滴被釋放并被類(lèi)器官中其他發(fā)育中的腦細(xì)胞所吸收。這種膽固醇交換被證明可以增強(qiáng)這些腦細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育，特別是它們的祖細(xì)胞。
膽固醇在大腦中含量豐富，對(duì)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。膽固醇代謝異常與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病和帕金森病。
為了研究脂質(zhì)在腦發(fā)育和疾病中的作用，研究團(tuán)隊(duì)深入分析了含有小膠質(zhì)細(xì)胞的大腦器官內(nèi)的脂質(zhì)組成和動(dòng)態(tài)。該研究發(fā)現(xiàn)， 膽固醇影響人大腦剋器官模型中的年輕腦細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育。小膠質(zhì)細(xì)胞使用一種特定的蛋白質(zhì)來(lái)釋放膽固醇，當(dāng)這一過(guò)程被阻斷時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致類(lèi)器官細(xì)胞生長(zhǎng)更多，產(chǎn)生更大的大腦類(lèi)器官模型。
研究團(tuán)隊(duì)表示， 眾所周知，小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦發(fā)育的關(guān)鍵，但它們的確切作用仍然不為人所知。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)特別具有影響力，因?yàn)槲覀兘K于了解了膽固醇的運(yùn)輸方式。我們的下一個(gè)重點(diǎn)將是找到調(diào)節(jié)膽固醇釋放的方法，從而優(yōu)化大腦發(fā)育，減緩或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還使用蛋白質(zhì)組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析逐步解密了大腦類(lèi)器官內(nèi)的復(fù)雜分子相互作用。這為大腦發(fā)育和疾病潛在影響中的代謝交叉對(duì)話提供了有價(jià)值的見(jiàn)解。這些發(fā)現(xiàn)有助于加深我們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞和大腦類(lèi)器官內(nèi)的分子成分的作用及其對(duì)人類(lèi)健康的潛在影響的理解。
論文通訊作者 Florent Ginhoux 教授表示， 理解小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦發(fā)育和功能中的復(fù)雜作用是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。我們的發(fā)現(xiàn)不僅推進(jìn)了我們對(duì)人類(lèi)大腦發(fā)育的理解，而且有可能影響我們對(duì)大腦障礙的認(rèn)識(shí)。這為未來(lái)研究神經(jīng)發(fā)育性疾病和開(kāi)發(fā)新療法開(kāi)辟了新的可能性。
