細(xì)胞外囊泡是癌癥血管功能的中央調(diào)節(jié)劑

細(xì)胞外囊泡是癌癥血管功能的中央調(diào)節(jié)劑

血管提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，維持腫瘤生長，使癌細(xì)胞傳播到遠(yuǎn)處，并招募腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞。此外，腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能異常促進(jìn)了侵襲性腫瘤微環(huán)境的發(fā)展，并損害了現(xiàn)有癌癥療法的有效性。

細(xì)胞外囊泡（EVs）已成為腫瘤進(jìn)展的主要參與者，越來越多的證據(jù)表明，來自癌細(xì)胞的EVs會(huì)觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的多種反應(yīng)，從而改變腫瘤的血管功能。內(nèi)皮細(xì)胞中EVs介導(dǎo)的信號(hào)可以通過miRNA、lncRNA、cirRNA和蛋白質(zhì)等功能貨物的轉(zhuǎn)移來實(shí)現(xiàn)。此外，EVs中的膜結(jié)合蛋白可以在內(nèi)皮細(xì)胞中引發(fā)受體介導(dǎo)的信號(hào)。這些機(jī)制一起重新編程內(nèi)皮細(xì)胞，并有助于腫瘤典型的持續(xù)惡化的血管生成信號(hào)，這反過來又會(huì)影響癌癥的進(jìn)展。

團(tuán)隊(duì)針對(duì)促進(jìn)血管生成的EVs依賴機(jī)制可能會(huì)為腫瘤血管正?；峁╊~外的策略，討論了有關(guān)癌細(xì)胞衍生EVs在調(diào)節(jié)腫瘤血管功能的機(jī)制中的貢獻(xiàn)，以及使用EVs針對(duì)功能失調(diào)的腫瘤血管的轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)，并強(qiáng)調(diào)了EVs生物學(xué)領(lǐng)域可以使用基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)分析解決的開放問題。

腫瘤細(xì)胞的生存和增殖需要獲得功能性血管，以確保氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)以及廢物清除。內(nèi)皮細(xì)胞（EC）和壁畫細(xì)胞，后者由周細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞組成，彼此緊密相互作用，形成血管。在正常組織中，EC構(gòu)建整個(gè)血管系統(tǒng)的內(nèi)襯，而壁畫細(xì)胞嵌入包裹EC的基底膜（BM）中。壁畫細(xì)胞建立血管結(jié)構(gòu)的完整性，并由于其收縮特性，調(diào)節(jié)血管直徑和血流。EC與循環(huán)血液和淋巴直接接觸，并控制小分子和大分子向周圍組織的轉(zhuǎn)移以及血液和免疫細(xì)胞的內(nèi)vasation/擴(kuò)張。

EVs被定義為細(xì)胞釋放到細(xì)胞外空間和體液的脂質(zhì)雙層封閉的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)。EVs擁有多種類型的功能性貨物，包括核酸、蛋白質(zhì)、脂類和代謝物。從功能的角度來看，EVs是細(xì)胞間通信的關(guān)鍵參與者，因?yàn)樗鼈儗⑸锘钚苑肿愚D(zhuǎn)移到目標(biāo)細(xì)胞中或激發(fā)受體介導(dǎo)的信號(hào)。從臨床角度來看，由于EVs在體液和循環(huán)中很容易獲得，因此可以進(jìn)行非侵入性分析，這可能會(huì)檢測(cè)病理并評(píng)估患者的預(yù)后和治療反應(yīng)。

自21世紀(jì)初以來，人們對(duì)EVs在協(xié)調(diào)不同血管生成步驟方面的功能作用的認(rèn)識(shí)一直在增長。金屬蛋白酶的基質(zhì)降解是血管形成的關(guān)鍵初始步驟，含有MMP的EC衍生EVs被證明通過局灶性蛋白溶解刺激EC入侵。隨后，EVs被證明從癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到ECs以促進(jìn)血管生成，并使EC能夠以自身分泌方式操作，通過EGF受體+（EGFR+）致癌MV維持血管生成。癌細(xì)胞衍生的EVs以副分泌方式向EC發(fā)出信號(hào)，以調(diào)節(jié)腫瘤的血管功能。事實(shí)上，EVs調(diào)節(jié)了癌癥內(nèi)皮生物學(xué)的關(guān)鍵方面。它們促進(jìn)EC發(fā)芽，調(diào)節(jié)EC細(xì)胞連接的周轉(zhuǎn)，增強(qiáng)細(xì)胞因子的分泌，刺激粘附分子的表達(dá)，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，這些機(jī)制大多通過EVs介導(dǎo)的核酸和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移或通過膜結(jié)合蛋白引發(fā)的信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生。

MicroRNA（miRNA）是20至25個(gè)核苷酸長的非編碼RNA家族，可以通過與蛋白質(zhì)編碼mRNA的3′未翻譯區(qū)域配對(duì)，在轉(zhuǎn)錄后通過RNA干擾途徑調(diào)節(jié)基因表達(dá)。EVs介導(dǎo)的miRNA從癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到EC可以通過各種分子機(jī)制調(diào)節(jié)血管生成。

在實(shí)體腫瘤中，血管通常缺乏周細(xì)胞覆蓋，使裸露的內(nèi)皮與基質(zhì)細(xì)胞直接接觸，特別是CAF。盡管CAF在體外通過EVs將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞，但CAF和EC之間的溝通很少受到關(guān)注。團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，了解CAF是否將功能蛋白轉(zhuǎn)移到EC很重要，因?yàn)楣δ苄阅な荏w可以通過EV轉(zhuǎn)移，這意味著CAF和EC之間由EV介導(dǎo)的通信可能會(huì)影響腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫細(xì)胞的腫瘤內(nèi)招募，從而影響癌癥進(jìn)展。將MS蛋白組學(xué)應(yīng)用于EV介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞通信領(lǐng)域可以解開令人興奮的機(jī)制，通過這種機(jī)制，癌癥和基質(zhì)細(xì)胞可以改變癌癥病理學(xué)中重要的內(nèi)皮和血管功能。