發(fā)現(xiàn)米拉貝隆通過(guò)使脂肪組織整體棕色化表現(xiàn)出抗癌作用

惡性細(xì)胞的代謝重編程是癌癥的標(biāo)志，它依賴(lài)于增強(qiáng)的糖酵解代謝來(lái)支持其生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。然而，脂肪代謝對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響以及靶向脂肪代謝的藥物開(kāi)發(fā)在很大程度上仍未得到探索。

該研究展示了一種藥物治療范式，通過(guò)使脂肪組織棕色化來(lái)有效治療各種類(lèi)型的癌癥。

米拉貝?。?/span>mirabegron）是臨床上用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的藥物，在多種動(dòng)物癌癥模型中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌作用，通過(guò)脂肪組織棕色化發(fā)揮抗癌作用。解耦聯(lián)蛋白1(脂肪組織中的關(guān)鍵產(chǎn)熱蛋白)的基因缺失會(huì)減弱抗癌作用。同樣，棕色脂肪組織負(fù)責(zé)非寒戰(zhàn)性產(chǎn)熱，而去除棕色脂肪組織會(huì)減弱米拉貝隆的抗癌活性。這些研究結(jié)果表明，米拉貝隆代表了一種具有獨(dú)特機(jī)制的抗癌藥物，可有效治療多種癌癥。

癌癥作為一種代謝性疾病，顯示出重新編程的代謝途徑，以產(chǎn)生足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、能量分子、代謝物和生長(zhǎng)信號(hào)，以支持不斷的生長(zhǎng)和入侵。癌細(xì)胞優(yōu)選使用糖酵解而不是氧化磷酸化，通過(guò)高葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生來(lái)產(chǎn)生能量。有氧糖酵解也稱(chēng)為Warburg效應(yīng)，表示幾乎所有癌細(xì)胞都利用增殖代謝。因此，通過(guò)開(kāi)發(fā)藥物抑制劑來(lái)靶向有氧糖酵解為癌癥治療提供了一種有吸引力的方法。許多臨床前和早期臨床研究已經(jīng)證明了抗糖酵解藥物的有效性。脂肪組織是人體中大的組織成分之一，通過(guò)以脂滴形式儲(chǔ)存過(guò)多的能量或通過(guò)脂肪分解消耗能量來(lái)維持能量平衡。成人白色脂肪組織（WAT）儲(chǔ)存過(guò)多的能量，并根據(jù)代謝狀態(tài)進(jìn)行無(wú)情的膨脹和收縮，而棕色脂肪組織（BAT）主要通過(guò)產(chǎn)熱代謝消耗能量。在寒冷暴露、特定藥物治療、特殊飲食和病理?xiàng)l件下，WAT經(jīng)歷表型和代謝重編程，成為棕色樣組織，即棕色化WAT。棕色化WAT中的脂肪細(xì)胞含有減少的脂滴、增加的線(xiàn)粒體含量和較小的脂肪細(xì)胞，這些類(lèi)似于代謝活躍的BAT脂肪細(xì)胞。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，激活BAT和棕色化WAT是一種有效的能量消耗方式，有利于改善代謝紊亂。BAT和WAT棕色化涉及交感神經(jīng)β3腎上腺素能受體(β3-AR)的激活?；罨暮肿冎炯?xì)胞，尤其是BAT中的脂肪細(xì)胞，顯示出高糖攝入、大量褐變標(biāo)志物的表達(dá)和線(xiàn)粒體內(nèi)容物。特別是，解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）是一種位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜的線(xiàn)粒體載體蛋白，也是非顫抖產(chǎn)熱（NST）的關(guān)鍵蛋白，在活化的BAT和褐變WAT的脂肪細(xì)胞中高表達(dá)。盡管褐變脂肪組織中葡萄糖攝取顯著增加，但葡萄糖參與產(chǎn)熱需要進(jìn)一步研究。除了驅(qū)動(dòng)產(chǎn)熱作用外，冷暴露是通過(guò)BAT激活和能量消耗抑制實(shí)體瘤生長(zhǎng)的有效方法，這為癌癥治療提供了一個(gè)獨(dú)特的概念。盡管各種研究表明，冷誘導(dǎo)的產(chǎn)熱對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)有顯著影響，但大多數(shù)動(dòng)物研究是在4 °C的寒冷暴露下進(jìn)行的，這種情況在臨床環(huán)境中無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間維持。在人類(lèi)中，似乎有許多因素會(huì)影響寒冷誘發(fā)的NST，因此很難確定適合冷療的溫度。這促使研究了除感冒外其他臨床相關(guān)BAT激活方法的抗癌功效。目前，還沒(méi)有關(guān)于BAT活化藥物抗癌活性的報(bào)道。此外，這些藥物是否具有與冷暴露相同的機(jī)制和作用，也沒(méi)有探索。米拉貝?。?/span>mirabegron）是第一種被批準(zhǔn)用于治療人類(lèi)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的臨床β-3激動(dòng)劑。通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET-CT)增強(qiáng)對(duì)18F-FDG的攝取，米拉貝隆長(zhǎng)期治療可增加人體棕色脂肪組織。在不改變體重和身體成分的情況下，米拉貝隆治療組的靜息能量消耗(REE)高于對(duì)照組。重要的是，長(zhǎng)期米拉貝隆治療可增加胰島素敏感性和葡萄糖利用。這些人體研究支持通過(guò)β3-AR激活BAT治療代謝性疾病的觀點(diǎn)

高糖喂養(yǎng)消除了mirabegron誘導(dǎo)的腫瘤抑制作用該研究提出了一種獨(dú)特的抗癌治療概念，即通過(guò)藥物誘導(dǎo)脂肪組織棕色化。在幾種小鼠癌癥模型中，研究提供了令人信服的證據(jù)，證明米拉貝隆對(duì)各種癌癥顯示出廣泛而有效的抗癌作用。米拉貝隆的抗癌作用完全依賴(lài)于脂肪組織的棕色化。小鼠Ucp1基因缺失或手術(shù)去除脂肪庫(kù)均可消除腫瘤抑制作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究定義了一種通過(guò)促進(jìn)脂肪組織棕色化的抗癌藥物范式。綜上所述，這項(xiàng)研究提出了通過(guò)改變癌癥宿主整體代謝的藥物來(lái)治療癌癥的獨(dú)特概念。這種治療模式采用棕色化脂肪的NST機(jī)制，而不直接靶向腫瘤。