北京協(xié)和醫(yī)院發(fā)現(xiàn)肺鱗癌免疫治療不良反應(yīng)預(yù)測(cè)新指標(biāo)

近日，北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任王孟昭教授團(tuán)隊(duì)與粵港澳大灣區(qū)精醫(yī)學(xué)研究院（廣州）以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院合作，在Journal for Immunotherapy of Cancer（JCR1區(qū)，IF= 10.9）在線發(fā)表原創(chuàng)性論著。研究者通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)分析治療前后腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)可預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，且與腫瘤治療療效無(wú)關(guān)。這一結(jié)論為肺鱗癌安全接受免疫治療提供了新的監(jiān)測(cè)標(biāo)志，也為免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處理提供了新的靶標(biāo)。本研究得到了中央高水平醫(yī)院臨床科研專項(xiàng)的支持。

目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）廣泛用于晚期非小細(xì)胞肺癌治療并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。然而，免疫相關(guān)不良事件（irAE）這一藥物特有的副作用也逐漸被人們認(rèn)識(shí)。irAE由免疫系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致，可引起全身多器官系統(tǒng)損傷，是影響ICIs應(yīng)用的重要因素。因此，尋找具有irAE預(yù)測(cè)潛能的生物標(biāo)志物具有臨床意義。

該研究以接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肺鱗癌（LUSC）患者為研究對(duì)象，運(yùn)用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，分析治療前后腫瘤組織樣本，探索腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵細(xì)胞組成在治療過(guò)程中的分子特征和改變。此外，研究中運(yùn)用多種蛋白定量檢測(cè)平臺(tái)對(duì)免疫治療患者血漿中細(xì)胞因子進(jìn)行定量分析，揭示了免疫治療療效和免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）相關(guān)的腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的分子特征及其它們之間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，TNF信號(hào)通路是irAE的特異性相關(guān)因素，研究探討了TNF在預(yù)測(cè)irAE的潛在臨床價(jià)值，提出了TNF具有成為L(zhǎng)USC患者irAE治療靶點(diǎn)的可能。

研究結(jié)果顯示，多個(gè)高表達(dá)細(xì)胞毒性相關(guān)基因的T細(xì)胞亞群在治療響應(yīng)的患者腫瘤組織中比例增加，但T細(xì)胞亞群比例在irAE患者中卻無(wú)差異。巨噬細(xì)胞占比和TNF信號(hào)通路表達(dá)在腫瘤組織和irAE發(fā)生組織增加。

▲肺鱗癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前后單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組特征

根據(jù)上述測(cè)序結(jié)果，作者推測(cè)腫瘤患者循環(huán)系統(tǒng)中TNF的表達(dá)水平和irAE相關(guān)。通過(guò)收集的兩個(gè)獨(dú)立樣本集和一個(gè)已發(fā)表的公開數(shù)據(jù)集，對(duì)TNF在免疫治療前和治療中腫瘤患者血漿/血清中的表達(dá)水平進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，發(fā)生irAE患者免疫治療后血清中TNF增加的幅度高于未發(fā)生irAE患者，而療效差異的患者治療前后血清中TNF改變沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了TNF對(duì)于irAE的預(yù)測(cè)意義。