通過調(diào)控微針內(nèi)脂質(zhì)體設(shè)計(jì)，提高牛皮癬治療效果

銀屑病（牛皮癬）是一種常見的免疫介導(dǎo)的慢性、炎癥性皮膚疾病。傳統(tǒng)的系統(tǒng)給藥治療藥物生物利用度低，副作用大，導(dǎo)致治療效果不足。雖然經(jīng)皮給藥有望提高局部藥物濃度，但受限于角質(zhì)層和細(xì)胞膜兩大障礙作用，經(jīng)皮給藥的胞內(nèi)遞送效率有限。利用納米藥物的靶向遞送能力有望進(jìn)一步提升微針的藥物遞送效率。但由于對(duì)微針透皮遞送的納米藥物的理化性質(zhì)與生物相互作用規(guī)律仍不清晰，設(shè)計(jì)能夠克服細(xì)胞膜屏障以提高藥物利用率的微針仍然存在挑戰(zhàn)。

該研究提出了微針給藥系統(tǒng)中脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)原則，評(píng)估了微針遞送的脂質(zhì)體大小和表面電荷如何影響銀屑病皮膚中藥物的細(xì)胞遞送效率和治療結(jié)果。作者制備了三種不同大小的陰離子脂質(zhì)體和三種帶不同程度正電荷的陽離子脂質(zhì)體，然后將脂質(zhì)體裝載在微針中進(jìn)行一系列生物學(xué)效應(yīng)評(píng)估。該研究探討的微針給藥系統(tǒng)中脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)原則具有提高銀屑病治療效果的潛力，并有助于其成功臨床轉(zhuǎn)化。

首先，該研究制備了三種不同大小的陰離子脂質(zhì)體（100 nm-lip, 250 nm-lip, 450 nm-lip）和三種帶不同程度正電荷的陽離子脂質(zhì)體（20% DOTAP-lip、40% DOTAP-lip, 60% DOTAP-lip），結(jié)果顯示成功制備出形態(tài)規(guī)則、粒徑均一的不同尺寸、不同程度正電荷的脂質(zhì)體。

其次，該研究將上述脂質(zhì)體裝載入微針并對(duì)其進(jìn)行表征。結(jié)果顯示該微針貼片由10×10的微針陣列構(gòu)成，針體呈金字塔形，高約850 μm。其具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度，刺入皮膚深度達(dá)240 μm。

接下來，該研究考察了粒徑對(duì)模型藥物在銀屑病小鼠皮膚滯留的影響。結(jié)果顯示粒徑為100 nm的脂質(zhì)體熒光信號(hào)下降快，表明在皮膚中的滯留時(shí)間相對(duì)較短。在大多數(shù)時(shí)間點(diǎn)，粒徑為450 nm的脂質(zhì)體在小鼠皮膚中保持著比其他兩組更強(qiáng)的熒光信號(hào)。例如，在微針貼敷48 h后，100 nm，250 nm和450 nm脂質(zhì)體組的熒光信號(hào)的滯留率分別為6.35% ，27.11% 和33.20%。以上結(jié)果表明，增加脂質(zhì)體的粒徑可以提高脂質(zhì)體藥物的皮膚滯留時(shí)間。

同時(shí)，該研究還考察了電荷對(duì)模型藥物在銀屑病小鼠皮膚滯留的影響。結(jié)果顯示脂質(zhì)體的滯留時(shí)間隨陽離子磷脂（DOTAP）含量的增加而增加，60% DOTAP-lip的滯留時(shí)間長。20% DOTAP-lip、40% DOTAP-lip和60% DOTAP-lip在微針遞送后108 h 的相對(duì)熒光強(qiáng)度分別為0.89%，7.67%和23.16%。以上結(jié)果表明，調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的表面電荷可以延長藥物的皮膚滯留時(shí)間。

結(jié)合粒徑和電荷對(duì)體內(nèi)皮膚滯留的影響，該研究進(jìn)一步考察了粒徑和電荷在炎性皮膚中的細(xì)胞遞送效率。在本實(shí)驗(yàn)中，從發(fā)炎的皮膚組織（表皮和真皮）制備單細(xì)胞懸浮液用于流式細(xì)胞術(shù)分析皮膚細(xì)胞對(duì)藥物的利用效率。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于陰離子脂質(zhì)體組，在微針應(yīng)用后短時(shí)間內(nèi)，小尺寸脂質(zhì)體的攝取效率高，表明皮膚細(xì)胞更有效地內(nèi)化較小的脂質(zhì)體。有趣的是，在微針應(yīng)用后較晚的時(shí)間點(diǎn)，大尺寸脂質(zhì)體的體內(nèi)細(xì)胞攝取量高于小尺寸脂質(zhì)體，這表明較長的皮膚停留時(shí)間增加了脂質(zhì)體與細(xì)胞相互作用的機(jī)會(huì)，從而提高了藥物利用率。對(duì)于陽離子脂質(zhì)體組，隨著正電荷的增強(qiáng)，皮膚細(xì)胞對(duì)藥物的內(nèi)化效率逐漸增高。這可能是由于陽離子脂質(zhì)體與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜之間具有更強(qiáng)的親和力。這些結(jié)果說明，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的尺寸和電荷，可以平衡細(xì)胞攝取與皮膚滯留時(shí)間的影響，提升藥物的皮內(nèi)細(xì)胞遞送效率。

制備了包覆地塞米松的脂質(zhì)體作為銀屑病治療的藥物，并通過對(duì)銀屑病樣動(dòng)物模型進(jìn)行微針透皮給藥治療。結(jié)果顯示在低藥物劑量條件下，使用具有更高皮內(nèi)藥物遞送效率的尺寸為200 nm的陽離子脂質(zhì)體，可增強(qiáng)對(duì)銀屑病的治療效果。