CTLA-4：免疫檢查點療法的重要靶點

CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4），也稱為CD152（分化簇 152），是表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面的一種跨膜蛋白。其作為免疫檢查點起作用并下調(diào)免疫應(yīng)答。

CTLA-4（CD152）與抗原提呈細(xì)胞表面的B7-1和B7-2結(jié)合時，可以競爭性抑制B7與T細(xì)胞表面的CD28結(jié)合，進(jìn)而抑制T細(xì)胞激活。通過抑制性抗體抑制CTLA4可以阻斷這一機(jī)制，增強(qiáng)T細(xì)胞活性。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞能夠激活CTLA-4，使活化的T細(xì)胞失去活性，從而實現(xiàn)了腫瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。CTLA-4阻斷劑旨在通過促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞的活化及增殖誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

CTLA-4抑制劑

CTLA-4抑制劑是一類靶向藥物，其作用是抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)分子的活性。這種分子在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，但在某些情況下，過度表達(dá)CTLA-4會抑制T細(xì)胞的活性，從而減弱免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。CTLA-4抑制劑經(jīng)過干擾CTLA-4的抑制作用，加強(qiáng)T細(xì)胞的活性，從而加強(qiáng)免疫反應(yīng)。

CTLA-4抑制劑的作用機(jī)制

盡管CTLA-4在其非典型信號傳導(dǎo)、不同類型免疫細(xì)胞的廣泛表達(dá)和多種配體方面是較為復(fù)雜的，但它作為新一代發(fā)現(xiàn)的抑制性檢查點，有望成為多種人類疾病的藥物靶標(biāo)的潛力將推動研究人員們對其進(jìn)行深入研究。

CTLA-4藥物

目前已上市CTLA-4藥物有3款。單抗方面早是Ipilimumab（商標(biāo)名稱為Yervoy），是第一個獲批用于治療惡性黑色素瘤的CTLA-4抑制劑。它經(jīng)過阻斷CTLA-4分子，刺激免疫系統(tǒng)攻擊惡性黑色素瘤細(xì)胞。

此外，處于臨床階段的研究藥物涉及的種類包括單抗、雙抗和融合蛋白等；其中，在研的雙抗以PD-1/L1聯(lián)合CTLA-4居多。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球有超過20種CTLA-4單抗在臨床開發(fā)中；另一方面，國內(nèi)PD-1/PD-L1+CTLA-4雙抗藥研發(fā)也如火如荼。

部分進(jìn)展較快的3期CTLA-4在研藥物

近年來，CTLA-4作為免疫療法的靶點引起了廣泛關(guān)注。一些藥物如伊匹單抗（Ipilimumab），已被應(yīng)用于治療多種癌癥，通過抑制CTLA-4的功能，增強(qiáng)了T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的攻擊性。這種策略展示了CTLA-4在癌癥治療中的潛力，并為未來的研究提供了新的方向。

總之，CTLA-4在免疫調(diào)節(jié)中扮演著雙重角色，既保護(hù)機(jī)體免受自身免疫疾病侵害，又可作為治療癌癥的靶點，為臨床提供了新的希望。隨著研究的深入，CTLA-4的應(yīng)用將可能在疾病治療中發(fā)揮更大的作用。