轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌全身治療的未來方向

在過去的幾十年里，先進(jìn)的前列腺癌治療領(lǐng)域發(fā)生了巨大的變化。治療模式已從單獨(dú)的雄激素剝奪療法 （ADT） 轉(zhuǎn)變?yōu)榘?ADT 與多西紫杉醇或雄激素受體抑制劑的雙聯(lián)療法，現(xiàn)在涉及所有 3 類藥物的三聯(lián)療法。可靠的臨床數(shù)據(jù)表明，這種前期治療強(qiáng)化策略可提高生存獲益。亞組分析暗示了根據(jù)轉(zhuǎn)移性疾病負(fù)擔(dān)調(diào)整治療的重要性。然而，由于下一代分子成像的出現(xiàn)，定義疾病體積變得越來越有爭議。目前正在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者中進(jìn)行幾項(xiàng)試驗(yàn)，以在去勢(shì)抵抗環(huán)境中測(cè)試已建立的藥物。隨著治療環(huán)境在疾病軌跡的早期得到豐富，未來的研究應(yīng)闡明生物標(biāo)志物，以進(jìn)一步確定特定的患者群體，他們將從治療強(qiáng)化和/或降級(jí)中受益多，使用什么藥物和持續(xù)時(shí)間。

轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的現(xiàn)狀

在過去的二十年中，晚期前列腺癌治療的前景發(fā)生了巨大的變化。有幾個(gè)因素促成了快速變化的范式，包括提高對(duì)腫瘤生物學(xué)的理解以及幾種新型藥物的開發(fā)。

自八十多年前建立前列腺癌的雄激素敏感性以來，雄激素剝奪療法（ADT）一直是轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的支柱。自1971年發(fā)現(xiàn)促性腺激素釋放激素（GnRH）信號(hào)通路以來，促黃體激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑一直是藥物，部分原因是在生產(chǎn)有效的拮抗劑替代品方面存在挑戰(zhàn)。然而，拮抗劑具有避免睪酮發(fā)作、快速實(shí)現(xiàn)去勢(shì)的明顯優(yōu)勢(shì)，更重要的是，主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較低。一項(xiàng)3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將GnRH拮抗劑的口服制劑與亮丙瑞林庫進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，在持續(xù)去勢(shì)率這一主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)（如第4日去勢(shì)概率和睪酮深度抑制（<20ng/分升））方面具有優(yōu)勢(shì)。

早在1990年代，歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）進(jìn)行的兩項(xiàng)III.期研究就探討了將LHRH激動(dòng)劑與另一種藥物聯(lián)合使用來強(qiáng)化治療的概念，但結(jié)果相互矛盾。EORTC GU組試驗(yàn)30，843比較了LHRH激動(dòng)劑加醋酸環(huán)丙孕酮的大雄激素阻斷與標(biāo)準(zhǔn)LHRH單藥治療或雙側(cè)睪丸切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)生存率、緩解率和進(jìn)展時(shí)間無差異[6]。相比之下，Dennis等報(bào)道，與雙側(cè)睪丸切除術(shù)相比，接受LHRH加氟他胺的患者總生存期、進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期改善[7]。鑒于缺乏支持加強(qiáng)治療的高水平證據(jù)，在隨后的幾年中，關(guān)于大雄激素阻斷的指南建議仍然薄弱。

2015年，CHAARTED試驗(yàn)的中期分析顯示，在新診斷的轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）男性中，ADT聯(lián)合多西他賽的中位OS增加13.6個(gè)月，而單獨(dú)使用ADT組的中位OS增加20.2個(gè)月，多西他賽組的PFS為11.7個(gè)月，而單獨(dú)使用ADT組為8.57個(gè)月[6].隨著更新的隨訪數(shù)據(jù)（中位OS為47.2 vs 0.72個(gè)月;聯(lián)合臂死亡的HR，95.0;59% 置信區(qū)間，0.89 至 0.0018;P = 4.1），并且對(duì)于大容量疾病患者亞組更明顯，定義為存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或≥ 0 個(gè)骨病變，椎體和骨盆以外≥ 63（聯(lián)合臂死亡 HR，95.0;50% CI，0.79 至 0.001;P < 1.04），與無法確認(rèn)總生存獲益的小容量疾病患者相比（HR 95.0;70% CI，1.55-0.86;P = 9.0）。STAMPEDE研究人群的不同之處在于包括M0患者和M81患者。盡管如此，它證實(shí)了多西他賽和ADT前期聯(lián)合用藥的OS獲益（HR = 95.0，69%CI 0.95–0.009，P = 10.11），但沒有證據(jù)表明轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)的獲益不同。

LATITIUDE是一項(xiàng)關(guān)于高風(fēng)險(xiǎn)新發(fā)mHSPC的多中心、隨機(jī)、雙盲、3期2期試驗(yàn)，定義為男性男性3個(gè)高危預(yù)后因素中至少有8個(gè)（GS ≥ 3，骨掃描≥12個(gè)病變，以及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，不包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。該試驗(yàn)的有希望的結(jié)果表明，除ADT外，醋酸阿比特龍和潑尼松龍對(duì)新發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)mHSPC男性的OS有益（HR 66.0 CI 56.0-78.0，p < 0001.<>）預(yù)示著下一代雄激素受體通路抑制劑（ARI）的時(shí)代。在接下來的幾年中，又引入了三種具有令人信服的OS和PFS益處的ARI，適用于患者，無論新發(fā)或復(fù)發(fā)疾病以及轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)如何。

CHAARTED和LATITUDE研究在設(shè)計(jì)上具有先見之明，將高/低容量和高/低風(fēng)險(xiǎn)疾病的前所未有的定義作為mHSPC的探索性風(fēng)險(xiǎn)分層。這為指導(dǎo)患者選擇加強(qiáng)治療提供了早期參數(shù)，尤其是多西他賽，多西他賽已被證明對(duì)大容量疾病有更大的益處。這兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)在診斷mCRPC時(shí)也被證明是預(yù)后性的，CHAARTED標(biāo)準(zhǔn)與PFS和OS獨(dú)立相關(guān)，而LATITUDE標(biāo)準(zhǔn)僅是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。

ARCHES是一項(xiàng)跨國雙盲III期試驗(yàn)，將1，150名患有mHSPC的男性隨機(jī)分配到恩雜魯胺（160毫克/天）或安慰劑加ADT。該試驗(yàn)報(bào)告了rPFS的改善（風(fēng)險(xiǎn)比，0.39;95%CI，0.30-0.50;P < 0.001）和OS[15]（兩組均未達(dá)到中位數(shù);風(fēng)險(xiǎn)比為0.66;95%CI，0.53-0.81;P < 0.001）。另一項(xiàng)大型3期研究ENZAMET比較了恩雜魯胺與另一種非甾體抗雄激素藥物（NSAA）聯(lián)合ADT治療mHSPC患者，再次報(bào)道了OS（HR 0.67，95%CI 0.52–0.86）和其他次要終點(diǎn)（包括PSA升高時(shí)間（HR 0.39，95%CI 0.33–0.47）和臨床進(jìn)展時(shí)間（HR 0.40，95%CI 0.33–0.49）的改善.TITAN研究調(diào)查了另一種有效的下一代ARI阿帕魯胺的療效，該研究表明，除ADT外接受阿帕魯胺的男性的死亡風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑降低35%（調(diào)整從安慰劑到阿帕魯胺的交叉后降低了48%）。阿帕魯胺在去勢(shì)抵抗時(shí)間和PFS方面具有一致的益處。達(dá)羅魯胺是本文發(fā)表時(shí)新的下一代ARI，在正在進(jìn)行的雙盲3期ARANOTE試驗(yàn)（NCT04736199）中，除了ADT外，還在mHSPC患者中進(jìn)行研究。

治療強(qiáng)化的作用

ARIs的持續(xù)生存獲益共同為早期強(qiáng)化治療提供了強(qiáng)有力的論據(jù)。這一新興證據(jù)（表1）以及CHAARTED試驗(yàn)的積極結(jié)果引起了人們對(duì)探索兩類藥物作為聯(lián)合療法的協(xié)同作用的興趣。

對(duì)ARCHES，ENZAMET和TITAN試驗(yàn)中在隨機(jī)分組前接受多西紫杉醇的患者的亞組分析提供了對(duì)三聯(lián)療法療效的早見解。雖然ARCHES和TITAN包括既往有過多西他賽的患者，但ENZAMET包括既往和同時(shí)三聯(lián)治療方案的混合，計(jì)劃在恩雜魯胺組中早期使用多西他賽的159例患者中有243例（65%）（表2）。在這些試驗(yàn)中，除ADT外，多西他賽和ARI聯(lián)合治療的生存獲益尚未確定，直到PEACE-1試驗(yàn)才證明三聯(lián)療法的OS獲益。

一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)PEACE-1試驗(yàn)研究了阿比特龍與ADT聯(lián)合單用多西他賽對(duì)新發(fā)激素敏感性轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的附加益處[18]。然而，多西紫杉醇未包含在該研究的原始設(shè)計(jì)中，但在2015年被允許作為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SOC）治療的一部分，并在CHAARTED試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告后從2017年開始成為強(qiáng)制性的，該結(jié)果將前期多西紫杉醇確立為新診斷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的循證治療。三聯(lián)組合對(duì)共同主要終點(diǎn)的益處得到證實(shí)，在影像學(xué)PFS方面中位數(shù)優(yōu)勢(shì)為2.3年（HR 0.54，95%CI 0.46-0.64，p < 0.0001），OS改善（HR 0.75，95%CI 0.59-0.95，p = 0.017）。 生存獲益僅限于大容量疾病患者（HR 0.72，95%CI 0.55–0.95，p = 0.019 ），在低容量疾病中未見效果（HR 0.83，95%CI 0.5–1.38，p = 0.66）。

ARASENS是一項(xiàng)隨機(jī)3期試驗(yàn)，研究達(dá)羅他胺聯(lián)合多西他賽聯(lián)合ADT的三聯(lián)體聯(lián)合治療與多西他賽聯(lián)合ADT的比較，其結(jié)果已報(bào)道。與僅調(diào)查新發(fā)mHSPC男性的PEACE-1相比，ARASENS也包括患有復(fù)發(fā)性疾病的男性（13.9%）。該研究表明，三聯(lián)組合降低了32.5%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.68，95%CI 0.57-0.8，p < 0.001），并且這種益處在預(yù)先指定的亞組中基本一致，盡管轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)未被子分析，并且由于研究中代表性不足，對(duì)復(fù)發(fā)性疾病患者的益處幾乎沒有信心。三聯(lián)療法在去勢(shì)抵抗時(shí)間（HR 0.36，95%CI 0.30–0.42，p < 0.001）和疼痛進(jìn)展 時(shí)間（HR 0.79，95%CI 0.66–0.95，p = 0.01）的次要終點(diǎn)均有所改善。兩組的不良事件發(fā)生率相似（44.8% vs 42.3%）。

值得注意的是，ARASENS和PEACE-1（修訂后）是一項(xiàng)在所有患者中強(qiáng)制使用多西紫杉醇的隨機(jī)試驗(yàn)。這與ARCHES，ENZAMET和TITAN試驗(yàn)形成鮮明對(duì)比，其中多西紫杉醇由醫(yī)生自行決定。這可能會(huì)引入可能影響結(jié)局的混雜因素，因?yàn)槟贻p/健康的患者和具有更侵襲性疾病特征的患者更有可能接受多西他賽治療。

然而，強(qiáng)化治療不是一種單向的治療理念。平衡的方法必須解決相關(guān)問題，例如強(qiáng)化持續(xù)時(shí)間以及哪些患者需要降級(jí)治療。從間歇性ADT的證據(jù)中吸取教訓(xùn)，在對(duì)特定患者進(jìn)行初始治療強(qiáng)化后，應(yīng)考慮間歇性治療方案的可行性。需要生物標(biāo)志物來指導(dǎo)患者選擇治療降級(jí)。需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來確定降級(jí)治療的佳策略，包括降級(jí)哪種藥物以及何時(shí)降級(jí)。

放療在mHSPC治療強(qiáng)化中的作用

雖然到目前為止，治療強(qiáng)化策略是通過藥物組合來定義的，但它也可以被視為一種多模式治療，其中全身治療與原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移定向治療 （MDT） 的局部治療相結(jié)合。放療 （RT） 已被證明在這種情況下有益。

治療新發(fā)mHSPC中的原發(fā)腫瘤。

HORRAD試驗(yàn)調(diào)查了前列腺放療對(duì)432名隨機(jī)分配到單獨(dú)ADT或ADT加調(diào)強(qiáng)逆轉(zhuǎn)錄的患者的益處。OS無獲益（HR：0.9 [0.7–1.14]），但放療組PSA進(jìn)展的中位時(shí)間善（HR：0.78 [0.63–0.97]）。STAMPEDE試驗(yàn)同樣顯示，未選擇的患者沒有生存獲益。然而，低容量（CHAARTED標(biāo)準(zhǔn)）亞組的總體生存期和生化無復(fù)發(fā)率存在明確。兩項(xiàng)試驗(yàn)的me[x]ta分析進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，從而確定了低容量同步轉(zhuǎn)移患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。

復(fù)發(fā)性寡轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移靶向治療

除了全身治療的進(jìn)步之外，轉(zhuǎn)移定向治療是另一種開始完善mHSPC管理的策略。這個(gè)概念取決于將轉(zhuǎn)移理解為一種疾病譜，而不是全有或全無的二元狀態(tài)。早在 1990 年代，這一教條就受到挑戰(zhàn)，承認(rèn)了一種低容量轉(zhuǎn)移狀態(tài)，也稱為寡轉(zhuǎn)移。隨著PSMA PET / CT的迅速使用，通過鞏固低容量疾病來改善結(jié)果的機(jī)會(huì)現(xiàn)在越來越有吸引力。兩項(xiàng)2期RCT提供了MDT在寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的益處的早期見解。

ORIOLE研究比較了54例復(fù)發(fā)性激素敏感性前列腺癌患者和1-3例常規(guī)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤的觀察結(jié)果與SABR。該研究表明，SABR的中位PFS有所改善（未達(dá)到與5.8個(gè)月;風(fēng)險(xiǎn)比，0.30;95%CI，0.11-0.81;P = 0.002）。STOMP試驗(yàn)[26]將激素敏感型寡復(fù)發(fā)性疾病患者隨機(jī)分組，比例為1：1，與監(jiān)測(cè)或轉(zhuǎn)移定向治療。在納入的62名男性中，MDT患者的中位無ADT生存期有所改善（21個(gè)月 vs 13個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比，0.60 [80% CI，0.40至0.90];P = 0.11）。其他在寡復(fù)發(fā)性疾病中研究MDT的前瞻性試驗(yàn)包括POPSTAR試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)估每個(gè)寡轉(zhuǎn)移的20-Gy SABR的單一部分，以及TRANSFORM試驗(yàn)，該試驗(yàn)檢查每個(gè)轉(zhuǎn)移性病變的分割SBRT（50個(gè)分次中有10個(gè)格雷）。兩者在 2 年延遲治療升級(jí)方面顯示出非常相似的益處（分別為 48% 和 51.7%）。

匯總數(shù)據(jù)表明，與低0級(jí)或更高毒性發(fā)生率的主動(dòng)監(jiān)測(cè)相比，轉(zhuǎn)移靶向治療可改善無生化生存期（HR：44.95， 0%CI 29.0–67.0，p < 01.0）和無ADT生存期（HR：56.95， 0%CI 34.0–94.0，p = 03.3）。 盡管如此，仍需要大型試驗(yàn)來進(jìn)一步確定其益處。正在進(jìn)行的在激素敏感寡復(fù)發(fā)空間中研究MDT的試驗(yàn)包括PEACE V STORM（NCT03569241），PLATON試驗(yàn)（NCT03784755），RAVENS（NCT04037358）和ECOG-ACRIN 8191（NCT04423211）。

下一代成像及其對(duì)mHSPC管理的影響

更靈敏的成像方式的出現(xiàn)可能導(dǎo)致威爾羅杰現(xiàn)象。這種階段遷移可見于前列腺癌，其中一部分高危局部前列腺癌患者在常規(guī)成像中呈陰性，但在 PSMA PET/CT 上顯示轉(zhuǎn)移，被重新分類為寡轉(zhuǎn)移性患者隊(duì)列。這種轉(zhuǎn)變總是通過去除那些真正的寡轉(zhuǎn)移來改善局部疾病組的結(jié)局，同時(shí)通過向該組引入低容量寡轉(zhuǎn)移患者來改善轉(zhuǎn)移患者的結(jié)局。

根據(jù)ProPSMA試驗(yàn)數(shù)據(jù)，隨著PSMA PET在不利的中高風(fēng)險(xiǎn)局部前列腺癌分期中的更廣泛應(yīng)用[30]，mHSPC的發(fā)病率可能會(huì)增加。這帶來了一個(gè)關(guān)鍵的臨床困境，即如何好地管理常規(guī)影像學(xué)檢查的局部疾病患者，但PSMA PET顯示轉(zhuǎn)移性疾病的證據(jù)。例如，應(yīng)為這些患者提供局部治療±轉(zhuǎn)移定向治療，還是應(yīng)將全身治療作為主要治療方式？在PSMA PET被廣泛納入前瞻性臨床試驗(yàn)之前，這些困境將持續(xù)存在。

在考慮新發(fā)低容量與高容量疾病患者的可用選擇時(shí)，PSMA PET 也有影響。對(duì)于轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)低的患者，原發(fā)性腫瘤的放療（根據(jù)CHAARTED標(biāo)準(zhǔn)）現(xiàn)已成為治療標(biāo)準(zhǔn)。目前尚不清楚這種治療策略是否仍適用于常規(guī)影像學(xué)檢查中符合條件的寡轉(zhuǎn)移患者，該患者現(xiàn)在被PSMA PET / CT重新分類為大容量疾病。同樣，這些上演為高容量疾病 PSMA PET/CT 的患者是否應(yīng)該接受多西紫杉醇治療也是一個(gè)爭論點(diǎn)。

mHSPC的新治療藥物和現(xiàn)有試驗(yàn)

迄今為止討論的大多數(shù)新型藥物是在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）環(huán)境中進(jìn)行評(píng)估的。由于強(qiáng)調(diào)在前列腺癌治療范式的早期利用療法來加強(qiáng)前期治療，目前批準(zhǔn)用于mCRPC領(lǐng)域的其他幾種新型藥物也在mHSPC環(huán)境中進(jìn)行評(píng)估。

177Lu-PSMA被FDA批準(zhǔn)用于mCRPC，目前正在局部晚期和mHSPC患者中進(jìn)行研究。UpFrontPSMA試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)II期研究，比較了177Lu-PSMA-617聯(lián)合多西他賽化療聯(lián)合單用多西他賽治療新發(fā)大容量mHSPC患者。這項(xiàng)研究背后的理由是，增加了177Lu-PSMA有望導(dǎo)致更高的疾病，從而延長發(fā)展去勢(shì)抵抗力的時(shí)間。目前正在進(jìn)行招聘。同樣，PSMAddition試驗(yàn)將mHSPC患者隨機(jī)分配，接受ADT和ARI的標(biāo)準(zhǔn)治療，無論是否聯(lián)合177Lu-PSMA-617。取決于這些試驗(yàn)是否滿足其主要終點(diǎn)，并在177Lu-PSMA隊(duì)列，使用177Lu-PSMA可能被整合到mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)前期治療中。

同樣，PROfound研究結(jié)果顯示PARP抑制劑奧拉帕尼在BRCA突變的mCRPC中具有生存獲益后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其在ARI進(jìn)展后用于mCRPC。NCCN目前推對(duì)所有轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)行HRR突變（如BRCA1和BRCA 2）的體細(xì)胞和種系檢測(cè)。目前正在mHSPC空間（見表3）單獨(dú)評(píng)估PARP抑制劑和與ARIs一起評(píng)估。臨床前和臨床數(shù)據(jù)都表明，當(dāng)用于激素敏感疾病時(shí)，聯(lián)合使用 AR 和 PARP 抑制劑可能具有協(xié)同作用并延緩疾病進(jìn)展。他拉唑帕尼是一種有效的PARP抑制劑，正在mHSPC患者中與阿比特龍和ADT（NCT04734730）以及恩雜魯胺和ADT（TALAPRO-3，NCT04821622）聯(lián)合使用。尼拉帕尼是PARP1和PARP2的選擇性抑制劑，也在AMPLITUDE試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，該試驗(yàn)與阿比特龍和ADT聯(lián)合使用（NCT04497844）。后兩項(xiàng)研究需要存在體細(xì)胞或種系HRD畸變。目前正在進(jìn)行其他幾項(xiàng)研究，評(píng)估PARP抑制劑對(duì)mHSPC的益處（見表3）。

PI3K-Akt-mTOR通路與前列腺癌的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)，并且在高達(dá)50%的前列腺癌中失調(diào)。常見的是，這是由PTEN功能喪失引起的。PTEN 丟失的前列腺癌對(duì) AKT 抑制更敏感，因此，PTEN 丟失可作為對(duì)此類治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素。IPATential150試驗(yàn)評(píng)估了AKT抑制劑ipatasertib聯(lián)合阿比特龍與單獨(dú)使用阿比特龍的比較。該研究表明，在腫瘤IHC導(dǎo)致PTEN缺失的患者中，加用ipatasertib與PFS獲益相關(guān)。目前正在進(jìn)行研究，評(píng)估AKT抑制劑在激素敏感環(huán)境中的應(yīng)用（見表3）。

雄激素受體（AR）在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中起著至關(guān)重要的作用，因此前列腺癌會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗。特別是，它增加了細(xì)胞周期蛋白D1，激活CDK4和CDK6，使細(xì)胞從G1期進(jìn)展到S期。CDK4/6抑制劑已用于晚期前列腺癌，以破壞這種AR信號(hào)通路并防止細(xì)胞增殖。CYCLONE-2試驗(yàn)（NCT03706365）目前正在評(píng)估abemaciclib加阿比特龍?jiān)趍CRPC中是否優(yōu)于單獨(dú)使用阿比特龍。一項(xiàng)類似的試驗(yàn)（CYCLONE-3，NCT05288166）目前正在mHSPC環(huán)境中進(jìn)行。其他新型激素藥物，如非甾體類17，20-裂解酶抑制劑orteronel（雄激素合成所必需的酶），也在mHSPC環(huán)境中進(jìn)行評(píng)估（NCT01809691）。

檢查點(diǎn)抑制劑在晚期前列腺癌中單獨(dú)使用時(shí)顯示出有限的臨床益處[41，42]。前列腺癌的T細(xì)胞浸潤極少，因此不能產(chǎn)生的外周抗腫瘤反應(yīng)[43]。與其他療法聯(lián)合使用，檢查點(diǎn)抑制劑可能在前列腺癌的管理中發(fā)揮作用。一個(gè)例子是通過與放療相結(jié)合，其中通過誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡而認(rèn)為輻射具有免疫原性。ICEPACII期試驗(yàn)評(píng)估了接受阿維尤單抗聯(lián)合立體定向放療的mCRPC患者，結(jié)果顯示客觀緩解率為33%[44]。有必要進(jìn)行更廣泛的研究，以確定這是否轉(zhuǎn)化為生存獲益。在mHSPC環(huán)境中，目前正在進(jìn)行幾項(xiàng)類似的試驗(yàn)，將檢查點(diǎn)抑制劑與放療、ARI或其他新型藥物相結(jié)合）。

生物標(biāo)志物在未來mHSPC管理中的作用

正在mHSPC中評(píng)估幾種新興的生物標(biāo)志物，以幫助對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，從而為指導(dǎo)初始治療選擇以及何時(shí)加強(qiáng)或減弱治療提供了一個(gè)框架。此外，這種生物標(biāo)志物可以監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)并預(yù)測(cè)和檢測(cè)耐藥性。在精醫(yī)療時(shí)代，它們還可用于個(gè)性化治療和管理靶向治療。這些生物標(biāo)志物可以是預(yù)測(cè)性的或預(yù)后性的，來源于分子成像、組織或血液樣本。

可在 mHSPC 初始診斷時(shí)評(píng)估的生物標(biāo)志物可提供 OS 的預(yù)后信息，這可能有助于患者討論和治療選擇。骨形成標(biāo)志物升高（例如1型膠原前肽和骨特異性堿性磷酸酶（BAP）的C端）以及骨吸收標(biāo)志物（NTx和PYD））既往與mCRPC的OS結(jié)局不良有關(guān)。在SWOG S1216試驗(yàn)中，對(duì)mHSPC患者進(jìn)行了骨代謝生物標(biāo)志物（CICP、BAP、PYD和C-端肽）的前瞻性評(píng)估（NCT01809691）。一項(xiàng)納入949例患者的新分析發(fā)現(xiàn)，mHSPC基線時(shí)骨生物標(biāo)志物升高對(duì)OS不良有很強(qiáng)的預(yù)后。同樣，的一項(xiàng)me[x]ta分析顯示，PLR升高與DFS和OS較差相關(guān)。這些標(biāo)志物有助于初始治療討論，特別是在升級(jí)全身治療和傾向于更積極的方法方面。在整個(gè)治療過程中測(cè)量的其他標(biāo)志物可以深入了解反應(yīng)的深度和可能的結(jié)果。mHSPC開始ADT后49個(gè)月的PSA水平可預(yù)測(cè)生存率。此時(shí)PSA水平≤2.<>ng/ml的患者比水平較高的患者生存期更長，無論患者是否接受額外的多西他賽治療。

除了患者因素（例如患有新發(fā)或大量轉(zhuǎn)移性疾?。┲?，生物腫瘤侵襲性的另一個(gè)替代因素是循環(huán)腫瘤細(xì)胞 （CTC） 的存在和數(shù)量。CTC可以通過“液體活檢”進(jìn)行外周測(cè)量，并有助于預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)并指導(dǎo)是否應(yīng)加強(qiáng)初始治療。兩項(xiàng)前瞻性研究分析了在開始ADT±額外全身治療之前采集樣本進(jìn)行CTC分析的mHSPC患者。大容量疾病患者基線時(shí)CTC表達(dá)的可能性更大（根據(jù)CHAARTED標(biāo)準(zhǔn)），并且可預(yù)測(cè)4個(gè)月時(shí)PSA無反應(yīng)（PSA>0.50ng/ml或進(jìn)展）。

通過液體活檢對(duì)每位mHSPC患者進(jìn)行全面的基因組分析也可能在風(fēng)險(xiǎn)分層和縱向疾病監(jiān)測(cè)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）已在mCRPC中得到廣泛研究，然而，在激素敏感疾病中的研究有限。外周ctDNA樣本與基線和治療中活檢相關(guān)，實(shí)際上代表了更廣泛、更復(fù)雜的亞克隆群體，即單個(gè)轉(zhuǎn)移組織樣本的基因組分析[52]。一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了不同前列腺癌男性隊(duì)列的ctDNA，發(fā)現(xiàn)ctDNA分?jǐn)?shù)越高，mHSPC的ADT失敗時(shí)間越短。在mHSPC中，ctDNA部分結(jié)合疾病體積和血清堿性磷酸酶（ALP）水平也比單獨(dú)的臨床因素更能預(yù)測(cè)生存。一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了接受ctDNA基因組分析的mHSPC患者，發(fā)現(xiàn)Tp53、PTEN或RB1功能喪失改變患者的PFS總體上短于沒有可檢測(cè)到腫瘤抑制基因的隊(duì)列。在亞組分析中，腫瘤抑制基因改變的存在也與前期ADT聯(lián)合阿比特龍的不良結(jié)局有關(guān)。III期TITAN試驗(yàn)的數(shù)據(jù)報(bào)告了類似的發(fā)現(xiàn)，除了基線時(shí)可檢測(cè)到的與OS不良相關(guān)的ctDNA外，還存在任何AR畸變[55]。這種基因組畸變的存在有助于初始治療的選擇，并指導(dǎo)是否加強(qiáng)前期治療。如上所述，目前正在進(jìn)行試驗(yàn)，以評(píng)估已知腫瘤抑制基因改變和mHSPC患者的新療法）。

相反，約5%的mHSPC患者出現(xiàn)SPOP突變，可預(yù)測(cè)AR靶向治療反應(yīng)良好，生存結(jié)局改善[56]。SPOP突變的存在可能會(huì)影響初始治療的選擇。其他可以幫助初始治療選擇的生物標(biāo)志物包括AR剪接變體，如AR-V7。AR-V7 是常評(píng)估的剪接變體，與 mCRPC 中對(duì) ARI （例如恩雜魯胺或阿比特龍）反應(yīng)不佳有關(guān)。初治mHSPC患者IHC上存在AR-V7也可預(yù)測(cè)PFS較短和PSA緩解率較低。

DNA損傷修復(fù)（DDR）途徑中的畸變?cè)谇傲邢侔┲泻艹Ｒ?。它們與更高的組織學(xué)分級(jí)和更高的新發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病幾率相關(guān)。在III期PROfound試驗(yàn)中，2792例患者接受了與同源重組修復(fù)（HRR）途徑有關(guān)的15種不同DDR畸變的篩查。與轉(zhuǎn)移部位樣本相比，在原發(fā)腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)的畸變數(shù)量相似（分別為27%和32%），這表明這種改變發(fā)生在病程的早期，而不是隨著疾病的進(jìn)展而獲得的。對(duì)于mHSPC患者，回顧性數(shù)據(jù)表明，種系DDR改變的存在可預(yù)測(cè)去勢(shì)抵抗性疾病的發(fā)生時(shí)間較短。

幾種影像學(xué)生物標(biāo)志物已經(jīng)在mCRPC環(huán)境中使用。PSMA PET顯示SUV均值≥10可預(yù)測(cè)PSMA放射性核素治療反應(yīng)良好。相反，F(xiàn)DG PET 掃描顯示高代謝量的疾病預(yù)后結(jié)局更差，特別是 rPFS 和 PSA 反應(yīng)率。上面討論的幾項(xiàng)研究目前正在進(jìn)行評(píng)估177Lu-PSMA在治療模式的早期，包括mHSPC[35]。如果這些試驗(yàn)呈陽性，并且177Lu-PSMA被整合到mHSPC的初始標(biāo)準(zhǔn)治療中，下一代PET成像將成為指導(dǎo)護(hù)理的關(guān)鍵。

結(jié)論

在過去十年中，轉(zhuǎn)移性前列腺癌管理的發(fā)展快速，在具有里程碑意義的3期研究的支持下，幾種新型藥物的批準(zhǔn)，以及在疾病軌跡早期向前期治療強(qiáng)化的范式轉(zhuǎn)變?；颊吣壳懊媾R著一連串的治療選擇，這些選擇似乎只會(huì)在未來幾年內(nèi)擴(kuò)大，新的藥物被添加到當(dāng)前的化學(xué)激素環(huán)境中以及新興的MDT領(lǐng)域。生物標(biāo)志物的開發(fā)和發(fā)現(xiàn)無疑將有助于進(jìn)一步完善和個(gè)性化轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的治療旅程，希望隨著有意義的生存年限的持續(xù)延長。