MALT1抑制劑JNJ-67856633治療R/R B-NHL和慢性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>CLL)的1期研究
JNJ-67856633是一種MALT1抑制劑,在臨床前模型中顯示出強大的抗淋巴瘤活性。研究者進(jìn)行了JNJ-67856633治療成人R/R B-NHL和CLL患者的1期研究,探索了JNJ-67856633的推2期劑量(RP2D)或大耐受劑量(MTD)、藥代動力學(xué)(PK)和初步臨床活性。
在Part 1,患者口服JNJ-67856633 50-600mg(膠囊或片劑),QD。研究還探索了載荷劑量(LD;300mg BID 7天或400mg QD 14天)對JNJ-67856633穩(wěn)態(tài)暴露的加速作用。
研究結(jié)果
截至2023年1月22日,在Part 1,109例R/R B-NHL或CLL患者接受了JNJ-67856633治療(膠囊:n=89;片劑:n=20)。>50%的患者既往接受過≥4線治療,常見的組織學(xué)類型是DLBCL(n=65;59.6%)。
97%的患者發(fā)生了治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAE),77%的患者發(fā)生了≥3級TEAE。發(fā)生率≥20%的TEAE見下表。5例患者報告了劑量限制性毒性(400mg,3級低鈉血癥;600mg,2級心動過緩;300mg,3級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少;300mg伴LD 400mg,3級腎衰竭;LD 300mg,3級急性腎衰);4例患者繼續(xù)給予相同劑量,1例患者減量。大給藥劑量為600mg QD,未達(dá)到MTD。RP2D為300mg QD(伴或不伴LD 300mg BID 7天)。
PK數(shù)據(jù)顯示,JNJ-67856633迅速吸收(中位tmax范圍為2-5小時),在50-600mg劑量下緩慢清除,多次給藥后累積約8倍。當(dāng)劑量從50mg增加到400mg時,穩(wěn)態(tài)暴露量與劑量成正比。
全部109例患者中,5例完全緩解,23例部分緩解,惰性和侵襲性組織學(xué)亞型均觀察到緩解。
研究結(jié)論
1期研究劑量遞增部分初步顯示,JNJ-67856633具有可控的血液學(xué)和非血液學(xué)安全性,在惰性和侵襲性淋巴瘤中表現(xiàn)出臨床活性,研究結(jié)果支持在R/R B-NHL和CLL患者中使用靶向MALT1治療,并支持在擴展隊列中進(jìn)一步評估JNJ-67856633。
cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)藥物golcadomide±利妥昔單抗治療R/R NHL患者的開放標(biāo)簽1/2期研究
CC-99282-NHL-001研究是一項評估cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)藥物golcadomide治療R/R NHL患者(既往接受≥2線治療的R/R DLBCL或FL患者,或者既往接受≥1線治療且不適合移植的R/R DLBCL患者)的多中心、1期、開放標(biāo)簽、劑量探索、人體研究,包括golcadomide單藥治療的劑量遞增部分(A部分)和golcadomide±利妥昔單抗治療的劑量擴展部分(B部分)。研究設(shè)計見下圖。
研究結(jié)果
golcadomide單藥治療的安全性與之前報道的相似,較長隨訪期未發(fā)現(xiàn)新的信號。研究者觀察到非常有限的脫靶TEAE,如皮膚和胃腸道毒性。
golcadomide聯(lián)合利妥昔單抗治療沒有新的和預(yù)料之外的安全性事件,與利妥昔單抗聯(lián)用時,golcadomide 0.2mg和0.4mg劑量水平的安全性相似。
在7/14d或14/28d給藥劑量≥0.4mg的方案中,總有效率為43%(17/40,10/30 DLBCL,7/10 FL),7例完全緩解,10例部分緩解。DLBCL患者的中位緩解持續(xù)時間(DOR)為299天(范圍48-898;中位隨訪293天),FL患者的中位DOR為448天(范圍135-930;中位隨訪572天)。
研究結(jié)論
golcadomide單藥口服治療在既往接受過多線治療的R/R NHL患者中仍顯示出良好的療效,可獲得長達(dá)900天的持久緩解。golcadomide與利妥昔單抗聯(lián)合用藥安全性可控,未見劑量限制性毒性。這項研究仍在進(jìn)行中,將繼續(xù)擴大患者隊列。
4-1BB/CD19雙特異性抗體englumafusp alfa聯(lián)合glofitamab治療R/R B-NHL患者安全性良好,療效前景可觀
BP41072研究評估了遞增劑量的englumafusp alfa與glofitamab聯(lián)用治療R/R B-NHL患者的安全性、耐受性、PK和初步活性。研究設(shè)計見下圖。
研究結(jié)果
截至2023年4月28日,納入86例侵襲性淋巴瘤(aNHL)和27例惰性淋巴瘤(iNHL)患者,78/86例和25/27例患者至少接受了一劑englumafusp alfa治療(0.360-75mg)?;颊呋€特征見下表。
不良事件見下表,相比于glofitamab單藥,聯(lián)合englumafusp alfa沒有增加新的安全性事件。CRS主要發(fā)生于glofitamab劑量遞增階段,大部分為1-2級。
在所有研究劑量中,佳ORR(aNHL/iNHL)為62.8%/88.5%,CRR為43%/65.4%。既往接受過CAR-T治療的aNHL患者的佳ORR為63.6%,CRR為39.4%。
englumafusp alfa的清除似乎是非線性的,劑量越低,清除得越快。隨著劑量的增加,清除率開始減小,清除主要表現(xiàn)為線性。
研究結(jié)論
glofitamab與englumafusp alfa聯(lián)合用藥的總體安全性、CRS特征與glofitamab單藥一致,在R/R aNHL和iNHL患者中,展示出了有前景的抗腫瘤活性。
馬軍教授點評
NF-KB通路的激活在B-NHL中起到關(guān)鍵的驅(qū)動作用,而MALT1是NF-KB通路的重要組成部分。第一項研究顯示,MALT1抑制劑JNJ-67856633在治療過程中出現(xiàn)了一些不良事件,但血液學(xué)和非血液學(xué)安全性可控。此外,研究還觀察到了部分患者緩解,支持在R/R B-NHL和CLL患者中使用JNJ-67856633的治療,并鼓勵進(jìn)一步評估其臨床應(yīng)用的可行性。
golcadomide是一種新型的口服小分子cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)藥物,可與cereblon協(xié)同誘導(dǎo)對B細(xì)胞惡性腫瘤發(fā)展至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子Ikaros/Aiolos靶向降解。第二項研究評估了golcadomide在R/R NHL患者中的治療效果。研究結(jié)果為golcadomide作為治療R/R NHL的潛在選擇提供了有力的支持,并鼓勵進(jìn)一步的研究以評估其在更大樣本群體中的療效和安全性。
抗體樣融合蛋白englumafusp alfa(RO7227166)同時靶向B細(xì)胞上的CD19和T細(xì)胞上的4-1BB(CD137),聯(lián)合glofitamab在臨床前模型中顯示出協(xié)同作用。第三項研究顯示englumafusp alfa與glofitamab聯(lián)合治療在aNHL和iNHL患者中展現(xiàn)出了有前景的抗腫瘤活性,且沒有增加新的安全性事件。
這三項研究均來自于ICML會議中“淋巴瘤新型藥物”session,這場報告向大家展示了淋巴瘤領(lǐng)域正在探索的新型藥物進(jìn)展,還包括靶向CD19/CD3的T細(xì)胞銜接器TNB-486、CDK9抑制劑AZD4573聯(lián)合阿可替尼、EZH2抑制劑SHR2554治療非霍奇金淋巴瘤的研究進(jìn)展,均展現(xiàn)了良好的初步安全性和療效成果。淋巴瘤的整體復(fù)發(fā)率較高,這些患者迫切需要更加有效的治療藥物。新藥的不斷涌現(xiàn)使淋巴瘤患者有了更多的治療選擇,同時,我也期待我國有更多的創(chuàng)新藥物涌現(xiàn),為淋巴瘤患者活得更長作出一份貢獻(xiàn)。