馬軍教授談復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤，新型藥物將帶來治療新突破

MALT1抑制劑JNJ-67856633治療R/R B-NHL和慢性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>CLL）的1期研究

JNJ-67856633是一種MALT1抑制劑，在臨床前模型中顯示出強大的抗淋巴瘤活性。研究者進(jìn)行了JNJ-67856633治療成人R/R B-NHL和CLL患者的1期研究，探索了JNJ-67856633的推2期劑量（RP2D）或大耐受劑量（MTD）、藥代動力學(xué)（PK）和初步臨床活性。

在Part 1，患者口服JNJ-67856633 50-600mg（膠囊或片劑），QD。研究還探索了載荷劑量（LD；300mg BID 7天或400mg QD 14天）對JNJ-67856633穩(wěn)態(tài)暴露的加速作用。

研究結(jié)果

截至2023年1月22日，在Part 1，109例R/R B-NHL或CLL患者接受了JNJ-67856633治療（膠囊：n=89；片劑：n=20）。>50%的患者既往接受過≥4線治療，常見的組織學(xué)類型是DLBCL（n=65；59.6%）。

97%的患者發(fā)生了治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE），77%的患者發(fā)生了≥3級TEAE。發(fā)生率≥20%的TEAE見下表。5例患者報告了劑量限制性毒性（400mg，3級低鈉血癥；600mg，2級心動過緩；300mg，3級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少；300mg伴LD 400mg，3級腎衰竭；LD 300mg，3級急性腎衰）;4例患者繼續(xù)給予相同劑量，1例患者減量。大給藥劑量為600mg QD，未達(dá)到MTD。RP2D為300mg QD（伴或不伴LD 300mg BID 7天）。

PK數(shù)據(jù)顯示，JNJ-67856633迅速吸收（中位tmax范圍為2-5小時），在50-600mg劑量下緩慢清除，多次給藥后累積約8倍。當(dāng)劑量從50mg增加到400mg時，穩(wěn)態(tài)暴露量與劑量成正比。

全部109例患者中，5例完全緩解，23例部分緩解，惰性和侵襲性組織學(xué)亞型均觀察到緩解。

研究結(jié)論

1期研究劑量遞增部分初步顯示，JNJ-67856633具有可控的血液學(xué)和非血液學(xué)安全性，在惰性和侵襲性淋巴瘤中表現(xiàn)出臨床活性，研究結(jié)果支持在R/R B-NHL和CLL患者中使用靶向MALT1治療，并支持在擴展隊列中進(jìn)一步評估JNJ-67856633。

cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)藥物golcadomide±利妥昔單抗治療R/R NHL患者的開放標(biāo)簽1/2期研究

CC-99282-NHL-001研究是一項評估cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)藥物golcadomide治療R/R NHL患者（既往接受≥2線治療的R/R DLBCL或FL患者，或者既往接受≥1線治療且不適合移植的R/R DLBCL患者）的多中心、1期、開放標(biāo)簽、劑量探索、人體研究，包括golcadomide單藥治療的劑量遞增部分（A部分）和golcadomide±利妥昔單抗治療的劑量擴展部分（B部分）。研究設(shè)計見下圖。

研究結(jié)果

golcadomide單藥治療的安全性與之前報道的相似，較長隨訪期未發(fā)現(xiàn)新的信號。研究者觀察到非常有限的脫靶TEAE，如皮膚和胃腸道毒性。

golcadomide聯(lián)合利妥昔單抗治療沒有新的和預(yù)料之外的安全性事件，與利妥昔單抗聯(lián)用時，golcadomide 0.2mg和0.4mg劑量水平的安全性相似。

在7/14d或14/28d給藥劑量≥0.4mg的方案中，總有效率為43%（17/40，10/30 DLBCL，7/10 FL），7例完全緩解，10例部分緩解。DLBCL患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為299天（范圍48-898；中位隨訪293天），FL患者的中位DOR為448天（范圍135-930；中位隨訪572天）。

研究結(jié)論

golcadomide單藥口服治療在既往接受過多線治療的R/R NHL患者中仍顯示出良好的療效，可獲得長達(dá)900天的持久緩解。golcadomide與利妥昔單抗聯(lián)合用藥安全性可控，未見劑量限制性毒性。這項研究仍在進(jìn)行中，將繼續(xù)擴大患者隊列。

4-1BB/CD19雙特異性抗體englumafusp alfa聯(lián)合glofitamab治療R/R B-NHL患者安全性良好，療效前景可觀

BP41072研究評估了遞增劑量的englumafusp alfa與glofitamab聯(lián)用治療R/R B-NHL患者的安全性、耐受性、PK和初步活性。研究設(shè)計見下圖。

研究結(jié)果

截至2023年4月28日，納入86例侵襲性淋巴瘤（aNHL）和27例惰性淋巴瘤（iNHL）患者，78/86例和25/27例患者至少接受了一劑englumafusp alfa治療（0.360-75mg）?；颊呋€特征見下表。

不良事件見下表，相比于glofitamab單藥，聯(lián)合englumafusp alfa沒有增加新的安全性事件。CRS主要發(fā)生于glofitamab劑量遞增階段，大部分為1-2級。

在所有研究劑量中，佳ORR（aNHL/iNHL）為62.8%/88.5%，CRR為43%/65.4%。既往接受過CAR-T治療的aNHL患者的佳ORR為63.6%，CRR為39.4%。

englumafusp alfa的清除似乎是非線性的，劑量越低，清除得越快。隨著劑量的增加，清除率開始減小，清除主要表現(xiàn)為線性。

研究結(jié)論

glofitamab與englumafusp alfa聯(lián)合用藥的總體安全性、CRS特征與glofitamab單藥一致，在R/R aNHL和iNHL患者中，展示出了有前景的抗腫瘤活性。

馬軍教授點評

NF-KB通路的激活在B-NHL中起到關(guān)鍵的驅(qū)動作用，而MALT1是NF-KB通路的重要組成部分。第一項研究顯示，MALT1抑制劑JNJ-67856633在治療過程中出現(xiàn)了一些不良事件，但血液學(xué)和非血液學(xué)安全性可控。此外，研究還觀察到了部分患者緩解，支持在R/R B-NHL和CLL患者中使用JNJ-67856633的治療，并鼓勵進(jìn)一步評估其臨床應(yīng)用的可行性。

golcadomide是一種新型的口服小分子cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)藥物，可與cereblon協(xié)同誘導(dǎo)對B細(xì)胞惡性腫瘤發(fā)展至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子Ikaros/Aiolos靶向降解。第二項研究評估了golcadomide在R/R NHL患者中的治療效果。研究結(jié)果為golcadomide作為治療R/R NHL的潛在選擇提供了有力的支持，并鼓勵進(jìn)一步的研究以評估其在更大樣本群體中的療效和安全性。

抗體樣融合蛋白englumafusp alfa（RO7227166）同時靶向B細(xì)胞上的CD19和T細(xì)胞上的4-1BB（CD137），聯(lián)合glofitamab在臨床前模型中顯示出協(xié)同作用。第三項研究顯示englumafusp alfa與glofitamab聯(lián)合治療在aNHL和iNHL患者中展現(xiàn)出了有前景的抗腫瘤活性，且沒有增加新的安全性事件。

這三項研究均來自于ICML會議中“淋巴瘤新型藥物”session，這場報告向大家展示了淋巴瘤領(lǐng)域正在探索的新型藥物進(jìn)展，還包括靶向CD19/CD3的T細(xì)胞銜接器TNB-486、CDK9抑制劑AZD4573聯(lián)合阿可替尼、EZH2抑制劑SHR2554治療非霍奇金淋巴瘤的研究進(jìn)展，均展現(xiàn)了良好的初步安全性和療效成果。淋巴瘤的整體復(fù)發(fā)率較高，這些患者迫切需要更加有效的治療藥物。新藥的不斷涌現(xiàn)使淋巴瘤患者有了更多的治療選擇，同時，我也期待我國有更多的創(chuàng)新藥物涌現(xiàn)，為淋巴瘤患者活得更長作出一份貢獻(xiàn)。