“研發(fā)黑洞”阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）藥物迎來翻身的關鍵一戰(zhàn)。
美國當地時間6月9日，衛(wèi)材（Eisai）和渤?。˙iogen，BIIB.US）共同宣布，在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）外周和中樞神經系統(tǒng)藥物咨詢委員會上，與會專家以6：0的投票結果，支持二者聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默病抗體療法Lecanemab（商品名：Leqembi）以3期CLARITY AD研究的積極結果獲得完全批準。
美國FDA預計在今年7月6日對Lecanemab作出裁決。上述投票結果不影響美國FDA批準的結果，但將增加Lecanemab完全獲批的可能性。
如果Lecanemab獲得美國FDA的完全批準，其將成為20年來獲得美國FDA完全批準的阿爾茨海默病新療法。
就Lecanemab上市的具體情況及目前商業(yè)化進展，時代財經分別聯(lián)系衛(wèi)材（中國）、渤健，截至發(fā)稿未獲回復。
阿爾茨海默病，俗稱早老性癡呆、老年性癡呆，是癡呆癥中常見的一種類型，也是一種發(fā)病進程緩慢、隨時間的增加而不斷惡化的神經退行性疾病。
盡管Lecanemab予以阿爾茨海默病治療新的曙光，但創(chuàng)新藥研發(fā)“九死一生”，對于阿爾茨海默病這類病因和發(fā)病機制尚未明了的疾病來說，其相關治療藥物或是疫苗的研發(fā)難度更大，不確定性也更高。
“在阿爾茨海默病的發(fā)病機制尚不清楚的情況下，藥物研發(fā)是非常艱難的。阿爾茨海默病的發(fā)病可能是多靶點的綜合結果，但新藥只能作用于一個靶點，治療效果多數不好。而很多新藥應用于臨床都未得到廣泛認可，只有部分病人可能獲益?！睆V東某綜合醫(yī)院神經內科醫(yī)生宋云（化名）告訴時代財經。
近年來，羅氏（RHHBY.US）、禮來制藥（LLY.US）、渤健等醫(yī)藥大廠紛紛在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)中鎩羽而歸，但面對目前超過5500萬的癡呆癥人群，及其背后龐大的用藥需求，藥企們從未放棄探索。
新療法或將被FDA完全批準
Lecanemab由日本衛(wèi)材株式會社與瑞士公司BioArctic合作研發(fā)，又與美國生物科技公司渤健共同負責該產品用于阿爾茨海默病治療的開發(fā)與商業(yè)化。
Lecanemab是一種抗β淀粉樣蛋白（下稱“Aβ蛋白”）單克隆抗體。Aβ蛋白是淀粉樣前體蛋白（APP）經過裂解后產生的一種代謝物或碎片，在阿爾茨海默病患者大腦中，Aβ蛋白的水平升高會促使它們從單體聚集成為二聚體和可溶性寡聚體，進一步聚集成為大腦中的淀粉樣蛋白質沉積物，即所謂的“斑塊”。
以往的科學研究顯示，Aβ蛋白的可溶性寡聚體表現出比單體更強的細胞毒性。而Lecanemab則通過與它們結合，可中和并清除具有毒性的可溶性寡聚體。
這也被認為有助于減緩阿爾茨海默病患者的神經退行性過程，降低患者大腦Aβ蛋白沉積的效果。
基于此，今年1月，Lecanemab獲得美國FDA加速批準上市，用于治療阿爾茨海默病。這是繼阿杜那單抗（Aducanumab，商品名：Aduhelm）后，全球第2款獲批上市的Aβ單抗。
“Lecanemab是針對和影響這種疾病過程的新療法，而不是只治療相關癥狀。”美國FDA藥品評價與研究中心（CDER）主任Billy Dunn博士曾如此評價道。
Lecanemab的3期臨床試驗數據顯示，與安慰劑組相比，Lecanemab降低了試驗主要終點CDR-SB的增加速度。
CDR-SB是阿爾茨海默病相關試驗結果評定參照標準，它主要衡量認知功能和記憶功能。總分0-18分，分數越高代表患者認知功能和日常生活能力越差。
在18個月的時間里，接受Lecanemab治療的患者的認知能力下降速度比未接受該治療的患者慢27%。
肯塔基大學Lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當于藥物能將患者疾病狀態(tài)減慢約8個月。
目前，Lecanemab尚未拿到全面上市的許可，且醫(yī)保報銷受到嚴格限制。該產品以分子標記物為標準獲得加速審批，在美國醫(yī)保中，除非在驗證有效性的臨床試驗里使用，否則一律不報銷。
而這一次，外周和中樞神經系統(tǒng)藥物咨詢委員會根據美國FDA所提供的評估材料再次進行討論，結果極為樂觀。如果Lecanemab獲得美國FDA的完全批準，不僅意味著更廣泛的阿爾茨海默病患者將受益，也給阿爾茨海默病藥物帶來劃時代的意義。Lecanemab將成為20年來美國FDA完全批準的阿爾茨海默病新療法。
和Lecanemab一樣，禮來制藥的Donanemab也在今年傳出突破性進展，繼而成為當下熱門的另一款阿爾茨海默病藥物。
美國當地時間5月3日，禮來制藥宣布，其治療阿爾茨海默病的抗體療法Donanemab在3期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 2中達到主要和所有關鍵次要終點。該項目數據結果顯示，該款藥物減緩了早期阿爾茨海默病患者認知和功能的下降。
對比安慰劑組，在使用Donanemab進行治療之后，患者認知功能的臨床衰退速度減緩了35%，同時患者日常生活能力下降速度減緩了40%。此外，有47%的Donanemab受試者在用藥1年后，CDR-SB評分沒有出現下降的情況。這一項在安慰劑組的比例為29%。
“今年7月，TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的完整結果將在阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上公布，并同期將于臨床學術期刊上進行發(fā)表?！倍Y來制藥對時代財經表示。
其進一步透露，公司將盡快開展全球范圍內的遞交工作，并預計在2023年第二季度內向美國FDA遞交上市申請，并將與美國FDA以及全球其他監(jiān)管機構合作，推動藥物盡快獲批。
大廠頻頻折戟
1906年11月3日，德國醫(yī)生愛羅斯?阿爾茨海默將阿爾茨海默病拉入公眾的視野中，此后100多年里，各路學者、企業(yè)在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)中投入巨大的時間與金錢，試圖找到治療阿爾茨海默病的優(yōu)解。
但迄今為止，像Lecanemab一樣的成功者寥寥。在阿爾茨海默病藥物賽道，更多的是失敗案例。
“阿爾茨海默病是個機制很復雜的疾病，目前它沒有藥?！彼卧聘嬖V時代財經，目前只是按照疾病指南給予藥物治療，如改善循環(huán)、保護細胞的藥物以及中藥，但只能延緩疾病進展速度，無逆轉可能，也無藥。
過去十多年，禮來制藥、渤健、羅氏等跨國藥企花費數百億美元，在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)上前仆后繼，但壞消息往往多過好消息。
早在2002年，禮來制藥就開始了阿爾茨海默病藥物Solanezumab的研發(fā)，該藥物是一種針對可溶性Aβ蛋白的單克隆抗體。
歷經十年，2012年傳來的卻是Solanezumab3期臨床試驗失敗的消息。結果顯示，Solanezumab未能改善輕度和中度阿爾茨海默病患者的記憶力及認知功能。
禮來制藥研發(fā)阿爾茨海默病藥物的腳步并未因此而停歇。2013年，其再次啟動了相關研究，在大腦中已出現Aβ蛋白斑塊但尚未出現癥狀的早期阿爾茨海默病患者身上測試Solanezumab，共1100名患者接受Solanezumab或安慰劑治療4.5年。
然而，今年3月8日，禮來制藥宣布，Solanezumab未能清除或阻止Aβ蛋白斑塊積聚，也沒能減緩阿爾茨海默病早期患者的認知能力下降，該臨床試驗未能達到主要終點。
禮來制藥隨即宣布停止Solanezumab的開發(fā)。這項進行了20多年的研發(fā)項目以失敗告終。
在醫(yī)藥界，這種失敗屢見不鮮。
2022年11月14日，羅氏宣布其在研的阿爾茨海默病藥物甘特尼單抗（Gantenerumab）3臨床研究失敗。研究結果顯示，兩項3期研究，即GRADUATE 1和GRADUATE 2均沒有達到減緩臨床衰退的主要終點，且Aβ蛋白的去除水平低于預期。
禮來制藥和羅氏的遭遇并非孤例。2018年美國藥物生產與研發(fā)協(xié)會數據顯示，2000-2017年，全球累計在阿爾茨海默病藥物上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%。
另據美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhRMA）的報告數據，從1998-2017年，全球有146款阿爾茨海默病藥物進入臨床試驗“終點”，其中僅4款成功走向市場。2023年1月，在美國FDA宣布Lecanemab獲批后，在美上市的阿爾茨海默病藥物也僅有8款。
即使是已經獲批的藥物，在上市之后也面臨重重挑戰(zhàn)。
2021年6月7日，由渤健與衛(wèi)材合作研發(fā)的阿爾茨海默病藥物Aducanumab獲得美國FDA的加速批準，這是近20年來美國FDA批準的阿爾茨海默病藥物。但由于效果存疑和治療費用高昂，Aduhelm的銷售額并沒有達到預期。
2022年財報數據顯示，Aduhelm的收入為480萬美元，與上一年的300萬美元相比增長60%，但與渤健其他藥物的銷售情況相比仍不理想。
藥物安全性掣肘
在Lecanemab之前，美國FDA批準的7種藥物均屬于輔助性治療藥物。2003年上市的美金剛屬于興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑，其余還有四款藥物均為膽堿酯酶（AChE）抑制劑。
在為數不多的獲批藥物中，主要是膽堿酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑以及對神經系統(tǒng)疾病泛用的腦代謝改善藥。它們可以達到改善腦血流量、促進腦認知功能恢復的作用，即以緩解癥狀為主，無法延緩或逆轉疾病發(fā)展。
即便藥物有突破性進展，但對于患者而言，藥物本身的有效性以及安全性仍是關鍵問題。1993年獲批的全球第一個治療性的膽堿酯酶抑制劑藥物他克林，由于副作用大，目前已經退市。
發(fā)病機制尚未明確是阿爾茨海默病藥物研發(fā)的主要瓶頸。
“阿爾茨海默病的疾病機理比較復雜，因此相關藥物研發(fā)是非常困難的。而其作為退行性疾病，亦會伴隨著患病發(fā)病時間的增加，疾病會不斷地惡化。因此受患者病情變化的影響，阿爾茨海默病藥物研究的時間成本、投入成本也是巨大的?！毙滤幯邪l(fā)從業(yè)者周林（化名）對時代財經表示。
安全性則是阿爾茨海默病研發(fā)受到掣肘的另一主因。藥物的安全性與疾病機理的復雜性相輔相成，疾病越復雜，藥物安全性可能越受到影響。
“藥物本身機制也是影響安全性的原因之一。比如Aβ蛋白相關的成像異常（ARIA）是Abeta抗體必然的不良反應。”周云告訴時代財經，安全性要能做到可控，比如不能出現無法處理或對身體造成嚴重的損傷。
以Lecanemab為例。盡管上述委員會一致性投票支持阿爾茨海默病新療法，但在安全性方面卻仍有疑問。
在這項研究的隨機雙盲階段，Lecanemab組接受治療30天內患者出現Aβ蛋白相關的成像異常（ARIA）的比例為21%，安慰劑組為9%。此外，在Lecanemab組也出現了兩例因為大腦出血導致的死亡和一例與潛在腦血管事件和嚴重ARIA相關的死亡情況。但由于其它合并癥（例如腦內淀粉樣血管病，CAA），以及其它同時所接受療法的影響，難以確認Lecanemab在這些死亡中的確切作用。
因此，在Lecanemab的處方標簽和患者用藥指南中均包含高風險患者的使用警告，并建議增加對像頭痛這類警訊的監(jiān)測和觀察。盡管上述情況并不對Lecanemab的批準上市構成“致命威脅”，但在美國FDA報告的問答環(huán)節(jié)，一些小組成員也認為該藥物應該有嚴格的標簽和使用限制。
全球AD玩家向哪看？
新藥屢敗屢戰(zhàn)，原因在于市場規(guī)模龐大。
近年來，阿爾茨海默病患者數量持續(xù)升高。根據2021年9月21日世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《公共衛(wèi)生領域應對癡呆癥全球狀況報告》，目前有超過5500萬人（65歲以上的人群中，8.1%的女性和5.4%的男性）患有癡呆癥，預計到2030年將上升到7800萬人，到2050年時則將達到1.39億人。與此同時，全世界每年診斷出新發(fā)癡呆癥病例為1000萬，即每3.2秒鐘就會新增一個病例。
而根據世界衛(wèi)生組織新數據統(tǒng)計，在中國，患老年癡呆癥的人群中，有高達12.51%的“中年人”（41-60歲），總人數約122萬人。
另據市場情報公司Mordor Intelligence一項統(tǒng)計數據顯示，2021年阿爾茨海默病診斷和治療市場價值69.867億美元，預計到2027年將達到96.3923億美元，預測期內復合年增長率為5.51%。
沒有藥企愿意放棄阿爾茨海默病藥物這一百億美元的市場。
“正因為阿爾茨海默病高發(fā)病率，缺少有效的藥物，因此也有著巨大的市場前景?！彼卧品Q。
周林也對時代財經解釋道，醫(yī)療需求是一方面，但另一方面在于各大藥企已經在這一方面投入甚多，已經有了做阿爾茨海默病藥物的基礎。
智慧芽全球新藥數據庫顯示，截至2023年6月12日，在阿爾茨海默病藥物研發(fā)上，共有4302條在研數據，其中1625條來自美國，來自中國則為499條，位居第二位，此外，在這有4302條在研數據中有1825條已經進入臨床試驗階段。
阿爾茨海默病藥物廣闊的市場前景也吸引了中國藥企加入研發(fā)競爭，其中包括恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、綠谷制藥、東陽光藥（600673.SH）、海正藥業(yè)（600267.SH）、通化金馬（000766.SZ）等。
據國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，阿爾茨海默病相關的在冊登記的臨床試驗項目有148個，其中超80個登記在冊的試驗項目已經完成，另外已有4個項目主動終止，6個項目主動暫停，21個項目尚未開始招募。
2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準了綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）上市注冊申請，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者的認知功能。這是我國第一款治療阿爾茨海默病的原創(chuàng)新藥。
事實上，自GV-971上市以來，該藥物一直爭議不斷，尤其是在作用機制、試驗效果評估依據是否充分、藥物作用機理是否明確等方面。而一次有關GV-971的官方消息是在去年5月13日，綠谷制藥終止了GV-971的國際多中心3期臨床研究。
根據海正藥業(yè)《關于上海證券交易所對公司開發(fā)支出有關事項問詢函的回復公告》，2019年第二季度，因美國2期臨床早于國內進行，為降低阿爾茨海默病類藥物研發(fā)風險、節(jié)省費用，公司確認終止AD35國內研發(fā)。后續(xù)根據美國2019年下半年臨床進度跟蹤，項目風險大，終止項目。
另據智慧芽全球新藥數據庫顯示，諾和諾德司美格魯肽等多種糖尿病藥物也在開發(fā)阿爾茨海默病等新適應癥。
“葡萄糖穩(wěn)態(tài)調節(jié)和神經穩(wěn)態(tài)、免疫穩(wěn)態(tài)調節(jié)具有相關性?！比A領醫(yī)藥（02552.HK）對時代財經表示，“盡管我們還是專注在糖尿病和代謝領域，但我們在動物實驗上的研究表明，糖尿病藥物多格列艾汀可以有效遏制糖尿病大鼠隨著年齡增加導致的認知功能障礙的疾病進程。因此認知障礙是我們未來潛在的研究方向?！?/span>
除了小分子化療藥，目前在研的阿爾茨海默病藥物還包括治療性疫苗、預防性疫苗等。
今年1月26日，生物制藥公司AC Immune宣布了抗Abeta疫苗ACI-24.060的1b/2期ABATE試驗的初始中期安全性、耐受性和免疫原性。這款阿爾茨海默病疫苗尚處于早期階段，1b/2期數據顯示，抗Abeta疫苗引起了反應，使其能夠在試驗中提高到更高的劑量。
試驗數據顯示，低劑量ACI-24.060早可以在第6周（第二次注射后2周）引發(fā)抗Abeta抗體反應，這一結果表明，該療法可能有助于預防或清除大腦中被認為會導致阿爾茨海默病及導致認知能力下降的斑塊。但AC Immune預計，將在2023年下半年發(fā)布該研究隊列的更多免疫原性數據，直至2024年才能確定ACI-24.060是否真的能有效治療阿爾茨海默病。
“我們很難確定是否能阻斷大腦內的斑塊形成，因此阿爾茨海默病治療疫苗是更難研發(fā)的?！敝芰指嬖V時代財經，這個疾病的臨床試驗周期本身就很長，而在技術上，這個試驗是希望阻斷Aβ蛋白形成，這個假設意味著Aβ蛋白斑塊都不會形成，就能延緩甚至防止阿爾茨海默病的出現，但這只能說是假設。而能否通過疫苗阻斷Aβ蛋白形成的不確定性更強。
