死亡風險降低22%！兩年OS率逼近30%：ESMO公布K藥聯(lián)合化療一線治療HER2陰性晚期胃癌中期分析結果

在歐洲腫瘤內(nèi)科學會線上全體大會（ESMO Virtual Plenary）上，備受矚目的全球多中心、雙盲、隨機對照III期臨床研究KEYNOTE-859中期分析結果正式公布。結果顯示，在HER2陰性、局部進展期不可切除或轉移性胃或食管胃結合部（GEJ）腺癌患者中，無論PD-L1表達如何，與化療聯(lián)合安慰劑相比，PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合醫(yī)生選擇的化療方案在意向治療（ITT）人群中，顯示具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的總生存（OS）改善。

數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪31.0（范圍：15.3-46.3）個月時，治療組的中位OS為12.9個月（95% CI，11.9-14.0），化療對照組11.5個月（95% CI，10.6-12.1），死亡風險降低22%（HR 0.78，95% CI，0.70-0.87；p<0.0001）；治療組24個月OS率28.2%，相比化療組（18.9%）提升近10個百分點。

KEYNOTE-859入組1579例患者，以1：1比例隨機分配接受每3周一次的帕博利珠單抗或安慰劑200 mg靜脈注射（IV），持續(xù)35個周期。

試驗組（790例）和對照組（789例）所聯(lián)合的醫(yī)生選擇的化療方案包括順鉑（80 mg/m2，IV，每3周1次）+5-氟尿嘧啶（800 mg/m2，持續(xù)IV，每3周周期的第1~5天）的FP方案，或奧沙利鉑（130 mg/m2，IV，每3周1次）+口服卡培他濱（1000 mg/m2，每日2次，每3周周期的第1~14天）的CAPOX方案。在帕博利珠單抗組中取得完全緩解但停藥后進展的患者被允許進行額外的帕博利珠單抗治療，治療至多持續(xù)17個周期。

KEYNOTE-859選擇OS作為主要終點次要，終點包括無疾病進展生存（PFS），客觀緩解率（ORR，RECIST v1.1標準），緩解持續(xù)時間（DoR），以及安全性和耐受性。

分層因素包括人群來自的國家或地區(qū)（歐洲/以色列/北美/澳大利亞vs亞洲vs其余地區(qū)），PD-L1表達狀態(tài)（CPS<1 vs ≥1），和不同化療方案（FP vs CAPOX）。

在研究入組人群中，亞洲人群占據(jù)33.3%，PD-L1 CPS ≥1人群占78.2%；63.1%人群的ECOG PS評分為1，39.6%人群伴有肝轉移。

亞組分析結果顯示，各亞組OS獲益與ITT人群OS獲益一致。相比其它地區(qū)人群，亞洲人群有更為的OS獲益趨勢，死亡風險可降低29%（HR 0.71， 95% CI，0.581-0.865）。

此外，與安慰劑聯(lián)合化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在次要終點PFS和ORR方面也帶來了具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。

治療組中位PFS為6.9個月（95% CI，6.3-7.2），化療對照組為5.6個月（95% CI，5.5-5.7），疾病進展或死亡風險降低24%（HR 0.76，95% CI，0.67-0.85；p<0.0001）。

帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的ORR為51.3%，對比化療組（42.0%）具有的提升，而且治療組的療效更持久，中位DOR為8.0（95% CI，1.2+ - 41.5+）個月，化療組為5.7（95% CI，1.3+ - 34.7+）個月。

在安全性方面， 治療組和對照組 ≥3級治療相關不良事件（TRAE）的發(fā)生率分別為59.4%和51.1%，因治療相關不良事件導致停藥的患者比例分別為26.4%和20.1%。安全性結果與此前試驗中的觀察一致。

帕博利珠單抗治療晚期胃癌的歷程始于2013年啟動的多隊列、多瘤種、Ib期臨床研究KEYNOTE-012。該研究評估了帕博利珠單抗單藥后線治療PD-L1表達陽性晚期胃癌患者的安全性和抗腫瘤活性。

2017年9月，憑借II期臨床研究KEYNOTE-059的ORR結果，帕博利珠單抗在美國被附條件加速批準后線治療PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌。然而，分別于2018年和2019年公布結果的驗證性III期臨床研究KEYNOTE-061和KEYNOTE-062卻未能帶來該藥物OS和PFS主要雙終點的陽性結果，這一度為帕博利珠單抗的晚期胃癌治療蒙上陰影。

2021年，帕博利珠單抗在HER2表達陽性晚期胃癌中實現(xiàn)突破，針對HER2陽性胃癌患者開展的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-811的中期分析結果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療可提高患者ORR（74.4% vs 51.9%），部分患者（11.3%）可實現(xiàn)完全緩解?；谠撗芯拷Y果，2021年5月，美國FDA加速批準帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療用于HER-2陽性晚期胃癌的一線治療，使帕博利珠單抗成為該類胃癌患者一線治療中全球且目前仍是一個的PD-(L)1抑制劑。

毫無疑問，KEYNOTE-859研究的陽性結果驗證了帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2陰性晚期胃癌的療效和安全性，是助力其在腫瘤治療時代，完成一塊晚期胃癌一線治療的關鍵拼圖。