果糖促癌！中山大學(xué)莊詩(shī)美教授團(tuán)隊(duì)揭示其促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移機(jī)制

研究背景

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近幾十年來(lái)，由于飲料和加工食品中高果糖玉米糖漿的使用，果糖的消費(fèi)量增加，過(guò)量的果糖消費(fèi)越來(lái)越被認(rèn)為是肥胖和相關(guān)的心臟代謝性疾病的新流行因素。肝臟作為果糖代謝的主要場(chǎng)所，可能受高果糖攝入的影響大。三項(xiàng)研究表明，過(guò)量果糖刺激DNL和肝臟脂肪沉積，從而引起非酒精性脂肪性肝病( NAFLD )、脂肪性肝炎甚至肝癌。此外，轉(zhuǎn)移至肝臟的結(jié)直腸癌細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)果糖代謝快速生長(zhǎng)，以適應(yīng)富含果糖的肝臟微環(huán)境。迄今為止，果糖能否被腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞( TECs )利用，以及果糖代謝在血管生成和血源性轉(zhuǎn)移中的作用尚未見(jiàn)報(bào)道。

代謝重編程是抗血管生成治療的潛在靶點(diǎn)

02

血管為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供途徑，對(duì)腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要。內(nèi)皮細(xì)胞( ECs )可以通過(guò)血管生成從預(yù)先存在的血管系統(tǒng)中快速形成新的血管，該過(guò)程由促血管生成因子協(xié)調(diào)。直到代謝在調(diào)節(jié)EC表型中的關(guān)鍵作用才逐漸被認(rèn)識(shí)。研究表明，ECs依賴(lài)糖酵解合成ATP和生物質(zhì)，而這些是血管生成的關(guān)鍵事件所必需的。阻斷ECs中關(guān)鍵的糖酵解酶PFKFB3能夠抑制眼部疾病和黑色素瘤中的血管生成，提示ECs中的代謝重編程是抗血管生成治療的潛在靶點(diǎn)。

研究結(jié)果

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中山大學(xué)莊詩(shī)美團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)果糖代謝途徑中的多個(gè)調(diào)節(jié)因子，特別是果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC2A5和果糖代謝酶酮糖激酶（KHK），在肝細(xì)胞癌（HCC）的腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。在肝癌異種移植物或Myc/sgp53誘導(dǎo)的肝癌小鼠模型中，膳食果糖可增強(qiáng)腫瘤血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，可以通過(guò)用SLC2A5抑制劑治療來(lái)減弱。

此外，與PBS-基質(zhì)膠相比，含果糖基質(zhì)膠的血管生長(zhǎng)顯著增加。使用負(fù)載siRNA的EC靶向納米顆粒抑制EC細(xì)胞體內(nèi)的果糖代謝，消除了果糖誘導(dǎo)的腫瘤血管生成。果糖處理促進(jìn)了ECs的增殖、遷移和管形成，刺激了線粒體呼吸和ATP的產(chǎn)生。果糖代謝升高激活了 AMPK 以推動(dòng)線粒體呼吸，從而增強(qiáng) EC 遷移。由于HIF1α介導(dǎo)的果糖代謝途徑中多個(gè)基因的上調(diào)，果糖代謝在缺氧條件下增加。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了EC中果糖代謝對(duì)促進(jìn)腫瘤血管生成的重要性。因此，限制果糖攝入量或靶向果糖代謝是減少血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的潛在策略。