ASH前瞻 | 張曉輝教授：精“靶”握，從2022 ASH新進展看FLT3突變AML診療新趨勢

淋巴瘤、骨髓瘤以及急性淋巴細胞白血病都步入了靶向治療時代，急性髓系白血病（AML）也在逐步邁入。值得一提的是，以吉瑞替尼等FLT3抑制劑為代表的特異性靶向藥物的出現(xiàn)，打破了AML的治療困境，使臨床醫(yī)生有了精的治療武器，患者有了全新的治療選擇。2022 ASH年會上也公布了多項吉瑞替尼等FLT3抑制劑治療AML的重要研究進展。本文將聚焦2022 ASH年會中FLT3突變AML治療的前沿進展以及臨床熱點話題，希望能給各位同道的FLT3突變AML患者的臨床診療工作提供借鑒。

AML精靶向治療引領(lǐng)時代變革新浪潮

AML是常見的白血病類型。預計到2029年，全球AML患者數(shù)量將增至9萬例。其中，中國城鎮(zhèn)確診病例高，將從2019年的3萬例增加到2029年的4萬例¹。過去幾十年，針對AML開發(fā)了化療、異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）和靶向治療等多種治療手段，但AML在所有類型白血病中長期生存率仍低，復發(fā)/難治（R/R）患者尤甚。近年來，隨著分子生物學領(lǐng)域的不斷進展，FLT3抑制劑、IDH1/IDH2抑制劑、BCL-2抑制劑等AML新藥不斷涌現(xiàn)，改變了AML治療格局，開啟了AML靶向治療時代。一項名為Beat AML Master的臨床試驗（NCT03013998）公布的新結(jié)果表明，與采用標準化療方案治療的患者相比，根據(jù)不同的基因突變采用精靶向治療患者的總生存期延長²。

2022 ASH年會中FLT3抑制劑治療AML進展眾多，均顯示出卓越療效

針對AML中一些常見的突變基因，目前已經(jīng)成功開發(fā)出有效靶向治療藥物，其中FLT3抑制劑正成為AML診療的研究熱點。FLT3突變是AML中的常見突變類型，2022年ELN AML建議將FLT3-ITD低頻或高頻突變均定義為預后中等，證實了FLT3突變頻率無論高低均與AML預后有關(guān)，并且推了FLT3抑制劑等多種精靶向治療藥物。2022 ASH年會公布的多項針對FLT3突變AML的研究結(jié)果也顯示，多種FLT3抑制劑在AML臨床治療中療效。

一項多中心回顧性研究回顧了接受Midostaurin聯(lián)合伊達比星和阿糖胞苷治療FLT3突變AML患者的系列研究的結(jié)果顯示，與RATIFY試驗中報告的Midostaurin聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷相比，Midostaurin聯(lián)合伊達比星和阿糖胞苷的完全緩解（CR）率更高（72.8% vs.58.9%，P＜0.01），無事件生存期（EFS）更長（11.7個月 vs. 8.4個月），具有統(tǒng)計學意義³。

索拉非尼和吉瑞替尼用作FLT3突變AML患者的異基因造血干細胞移植后維持治療的無進展生存期（PFS）（1年PFS率，66% vs. 76%，P=0.4）和總生存期（OS）（1年OS率，78% vs. 83%，P=0.4）相當⁴。

Midostaurin、索拉非尼等屬于第一代FLT3抑制劑，吉瑞替尼等作為第二代FLT3抑制劑，比第一代抑制劑特異性更強，療效更好⁵。且吉瑞替尼是2021年獲批的中國目前的用于治療FLT3突變R/R AML的FLT3抑制劑，開創(chuàng)了FLT3突變R/R AML中國精靶向治療新時代。

吉瑞替尼在FLT3突變R/R AML患者中療效

一項法國雙向研究評估了吉瑞替尼在接受過強化化療和Midostaurin治療的FLT3突變R/R AML患者真實世界的療效和安全性。雖然研究中的患者接受了更多前線治療，但真實世界數(shù)據(jù)再現(xiàn)了ADMIRAL研究結(jié)果，吉瑞替尼在FLT3突變R/R AML患者中可改善生存期和緩解率，并為既往接受過強化化療和Midostaurin治療及二線以上治療的患者提供了新選擇。167例R/R FLT3突變的AML患者（隊列A），27例患者接受吉瑞替尼聯(lián)合其他藥物治療，140例患者接受吉瑞替尼單藥治療（隊列B），接受單藥治療的患者中67例既往接受強化化療和Midostaurin治療（隊列C）的細胞遺傳學完全緩解（CRc）分別為41例（26.3%）、33例（25.4%）和17例（27.5%）。隊列A、B、C中分別有32例（19.2%）、25例（17.9%）和15例（22.4%）患者在吉瑞替尼治療后接受了allo-HSCT，CRc分別為21例（65.6%）、17例（68.0%）和11例（73.3%）⁶。

移植后吉瑞替尼維持治療可改善FLT3突變AML患者的預后

FLT3-ITD突變會對造血干細胞移植的結(jié)局產(chǎn)生不利影響，關(guān)于移植后吉瑞替尼維持治療的相關(guān)報道較少。allo-SCT后吉瑞替尼維持治療的研究結(jié)果顯示，移植后吉瑞替尼維持治療有助于預防移植時MRD陽性患者的移植后復發(fā)。allo-SCT前吉瑞替尼組和觀察組分別有78.6%和72.7%患者未達到CR或達到血液學CR但微小殘留?。?/span>MRD）陽性，allo-SCT后所有患者均達到血液學CR，且30天內(nèi)無復發(fā)；對比觀察組，吉瑞替尼組的無白血病生存期（LFS）（1年LFS率 vs 36.4%，p=0.0028，）和OS（1年OS vs 45.5%，p=0.0075，）更長，并且1年內(nèi)的復發(fā)率更低（0% vs 51.5%，p=0.005），allo-SCT前為MRD陽性或未達到CR的患者（n=19）中更為明顯（0% vs 68.8%，p=0.0028）⁷。

以吉瑞替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療是FLT3突變AML有效的治療方案

吉瑞替尼聯(lián)合維奈克拉對FLT3突變克隆非常有效，即使存在共突變也是如此⁸；吉瑞替尼聯(lián)合阿扎胞苷和維奈克拉，R/R隊列中14例患者（74%）有應答，其中4例（21%）達到CR，有應答的患者中6例（43%）達到MRD陰性，7例（50%）清除了FLT3突變，中位隨訪24.1個月，中位OS為5.8個月，1年OS率為27%，既往未接受過HMA+維奈克拉或吉瑞替尼治療的患者的結(jié)局更優(yōu)（中位OS：10.5個月vs 4.8個月；1年OS率：41% vs 11%；P=0.11）⁹；吉瑞替尼聯(lián)合ASTX727和維奈克拉治療FLT3突變R/R AML患者有效且安全¹⁰。

總之，吉瑞替尼等FLT3抑制劑的問世，給AML患者帶來了曙光。對于新診斷FLT3突變AML患者，已有國外指南推一線標準化療聯(lián)合FLT3抑制劑治療。對于FLT3突變R/R AML患者，中外指南均一致推優(yōu)先吉瑞替尼治療。

MRD監(jiān)測助力優(yōu)化FLT3突變AML預后

值得注意的是，MRD是AML復發(fā)和生存期縮短的強有力的預后因素，MRD檢測已成為降低AML復發(fā)、提高療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過有效的手段監(jiān)測MRD，實現(xiàn)早期識別復發(fā)風險患者，采取積極的干預措施，對改善患者生存具有重要價值。AML診療路徑核心目標應為MRD陰性CR。2022 ASH年會中一項回顧性研究結(jié)果表明11，早期MRD清除表現(xiàn)出很大的預后意義，尤其是對于低危和中危組患者；同時，第1療程（C1）和第2療程（C2）后MRD陽性可早期識別中危組需要CR1后allo-HSCT的患者。對于FLT3突變AML患者而言，接受治療后MRD陽性的人群復發(fā)率較高，預后較差，因此基于MRD監(jiān)測進行精治療意義重大。

小結(jié)

目前，R/R AML仍缺乏標準治療方案。對于大多數(shù)R/R AML患者，allo-HSCT是的手段，在移植前達到CR的患者具有更有利的結(jié)局。FLT3抑制劑的應用助力實現(xiàn)CR，為移植創(chuàng)造條件，開創(chuàng)了R/R AML治療的新篇章。吉瑞替尼作為第二代FLT3抑制劑，不僅在單藥治療FLT3突變R/R AML中表現(xiàn)出優(yōu)異療效，以吉瑞替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療的療效亦好，而且對既往使用其他FLT3抑制劑的患者仍然有效，尤其是在維持治療中改善了FLT3突變AML患者生存，使其具備治療線數(shù)前移的潛力。隨著吉瑞替尼的更多臨床探索更進一步提高AML的療效，未來吉瑞替尼有望成為FLT3突變AML患者的一線治療方案。