淋巴瘤、骨髓瘤以及急性淋巴細胞白血病都步入了靶向治療時代,急性髓系白血病(AML)也在逐步邁入。值得一提的是,以吉瑞替尼等FLT3抑制劑為代表的特異性靶向藥物的出現(xiàn),打破了AML的治療困境,使臨床醫(yī)生有了精的治療武器,患者有了全新的治療選擇。2022 ASH年會上也公布了多項吉瑞替尼等FLT3抑制劑治療AML的重要研究進展。本文將聚焦2022 ASH年會中FLT3突變AML治療的前沿進展以及臨床熱點話題,希望能給各位同道的FLT3突變AML患者的臨床診療工作提供借鑒。
AML精靶向治療引領(lǐng)時代變革新浪潮
AML是常見的白血病類型。預計到2029年,全球AML患者數(shù)量將增至9萬例。其中,中國城鎮(zhèn)確診病例高,將從2019年的3萬例增加到2029年的4萬例1。過去幾十年,針對AML開發(fā)了化療、異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)和靶向治療等多種治療手段,但AML在所有類型白血病中長期生存率仍低,復發(fā)/難治(R/R)患者尤甚。近年來,隨著分子生物學領(lǐng)域的不斷進展,FLT3抑制劑、IDH1/IDH2抑制劑、BCL-2抑制劑等AML新藥不斷涌現(xiàn),改變了AML治療格局,開啟了AML靶向治療時代。一項名為Beat AML Master的臨床試驗(NCT03013998)公布的新結(jié)果表明,與采用標準化療方案治療的患者相比,根據(jù)不同的基因突變采用精靶向治療患者的總生存期延長2。
2022 ASH年會中FLT3抑制劑治療AML進展眾多,均顯示出卓越療效
針對AML中一些常見的突變基因,目前已經(jīng)成功開發(fā)出有效靶向治療藥物,其中FLT3抑制劑正成為AML診療的研究熱點。FLT3突變是AML中的常見突變類型,2022年ELN AML建議將FLT3-ITD低頻或高頻突變均定義為預后中等,證實了FLT3突變頻率無論高低均與AML預后有關(guān),并且推了FLT3抑制劑等多種精靶向治療藥物。2022 ASH年會公布的多項針對FLT3突變AML的研究結(jié)果也顯示,多種FLT3抑制劑在AML臨床治療中療效。
一項多中心回顧性研究回顧了接受Midostaurin聯(lián)合伊達比星和阿糖胞苷治療FLT3突變AML患者的系列研究的結(jié)果顯示,與RATIFY試驗中報告的Midostaurin聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷相比,Midostaurin聯(lián)合伊達比星和阿糖胞苷的完全緩解(CR)率更高(72.8% vs.58.9%,P<0.01),無事件生存期(EFS)更長(11.7個月 vs. 8.4個月),具有統(tǒng)計學意義3。
索拉非尼和吉瑞替尼用作FLT3突變AML患者的異基因造血干細胞移植后維持治療的無進展生存期(PFS)(1年PFS率,66% vs. 76%,P=0.4)和總生存期(OS)(1年OS率,78% vs. 83%,P=0.4)相當4。
Midostaurin、索拉非尼等屬于第一代FLT3抑制劑,吉瑞替尼等作為第二代FLT3抑制劑,比第一代抑制劑特異性更強,療效更好5。且吉瑞替尼是2021年獲批的中國目前的用于治療FLT3突變R/R AML的FLT3抑制劑,開創(chuàng)了FLT3突變R/R AML中國精靶向治療新時代。
吉瑞替尼在FLT3突變R/R AML患者中療效
一項法國雙向研究評估了吉瑞替尼在接受過強化化療和Midostaurin治療的FLT3突變R/R AML患者真實世界的療效和安全性。雖然研究中的患者接受了更多前線治療,但真實世界數(shù)據(jù)再現(xiàn)了ADMIRAL研究結(jié)果,吉瑞替尼在FLT3突變R/R AML患者中可改善生存期和緩解率,并為既往接受過強化化療和Midostaurin治療及二線以上治療的患者提供了新選擇。167例R/R FLT3突變的AML患者(隊列A),27例患者接受吉瑞替尼聯(lián)合其他藥物治療,140例患者接受吉瑞替尼單藥治療(隊列B),接受單藥治療的患者中67例既往接受強化化療和Midostaurin治療(隊列C)的細胞遺傳學完全緩解(CRc)分別為41例(26.3%)、33例(25.4%)和17例(27.5%)。隊列A、B、C中分別有32例(19.2%)、25例(17.9%)和15例(22.4%)患者在吉瑞替尼治療后接受了allo-HSCT,CRc分別為21例(65.6%)、17例(68.0%)和11例(73.3%)6。
移植后吉瑞替尼維持治療可改善FLT3突變AML患者的預后
FLT3-ITD突變會對造血干細胞移植的結(jié)局產(chǎn)生不利影響,關(guān)于移植后吉瑞替尼維持治療的相關(guān)報道較少。allo-SCT后吉瑞替尼維持治療的研究結(jié)果顯示,移植后吉瑞替尼維持治療有助于預防移植時MRD陽性患者的移植后復發(fā)。allo-SCT前吉瑞替尼組和觀察組分別有78.6%和72.7%患者未達到CR或達到血液學CR但微小殘留?。?/span>MRD)陽性,allo-SCT后所有患者均達到血液學CR,且30天內(nèi)無復發(fā);對比觀察組,吉瑞替尼組的無白血病生存期(LFS)(1年LFS率 vs 36.4%,p=0.0028,)和OS(1年OS vs 45.5%,p=0.0075,)更長,并且1年內(nèi)的復發(fā)率更低(0% vs 51.5%,p=0.005),allo-SCT前為MRD陽性或未達到CR的患者(n=19)中更為明顯(0% vs 68.8%,p=0.0028)7。
以吉瑞替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療是FLT3突變AML有效的治療方案
吉瑞替尼聯(lián)合維奈克拉對FLT3突變克隆非常有效,即使存在共突變也是如此8;吉瑞替尼聯(lián)合阿扎胞苷和維奈克拉,R/R隊列中14例患者(74%)有應答,其中4例(21%)達到CR,有應答的患者中6例(43%)達到MRD陰性,7例(50%)清除了FLT3突變,中位隨訪24.1個月,中位OS為5.8個月,1年OS率為27%,既往未接受過HMA+維奈克拉或吉瑞替尼治療的患者的結(jié)局更優(yōu)(中位OS:10.5個月vs 4.8個月;1年OS率:41% vs 11%;P=0.11)9;吉瑞替尼聯(lián)合ASTX727和維奈克拉治療FLT3突變R/R AML患者有效且安全10。
總之,吉瑞替尼等FLT3抑制劑的問世,給AML患者帶來了曙光。對于新診斷FLT3突變AML患者,已有國外指南推一線標準化療聯(lián)合FLT3抑制劑治療。對于FLT3突變R/R AML患者,中外指南均一致推優(yōu)先吉瑞替尼治療。
MRD監(jiān)測助力優(yōu)化FLT3突變AML預后
值得注意的是,MRD是AML復發(fā)和生存期縮短的強有力的預后因素,MRD檢測已成為降低AML復發(fā)、提高療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過有效的手段監(jiān)測MRD,實現(xiàn)早期識別復發(fā)風險患者,采取積極的干預措施,對改善患者生存具有重要價值。AML診療路徑核心目標應為MRD陰性CR。2022 ASH年會中一項回顧性研究結(jié)果表明11,早期MRD清除表現(xiàn)出很大的預后意義,尤其是對于低危和中危組患者;同時,第1療程(C1)和第2療程(C2)后MRD陽性可早期識別中危組需要CR1后allo-HSCT的患者。對于FLT3突變AML患者而言,接受治療后MRD陽性的人群復發(fā)率較高,預后較差,因此基于MRD監(jiān)測進行精治療意義重大。
小結(jié)
目前,R/R AML仍缺乏標準治療方案。對于大多數(shù)R/R AML患者,allo-HSCT是的手段,在移植前達到CR的患者具有更有利的結(jié)局。FLT3抑制劑的應用助力實現(xiàn)CR,為移植創(chuàng)造條件,開創(chuàng)了R/R AML治療的新篇章。吉瑞替尼作為第二代FLT3抑制劑,不僅在單藥治療FLT3突變R/R AML中表現(xiàn)出優(yōu)異療效,以吉瑞替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療的療效亦好,而且對既往使用其他FLT3抑制劑的患者仍然有效,尤其是在維持治療中改善了FLT3突變AML患者生存,使其具備治療線數(shù)前移的潛力。隨著吉瑞替尼的更多臨床探索更進一步提高AML的療效,未來吉瑞替尼有望成為FLT3突變AML患者的一線治療方案。