靶向癌細胞表面糖分子，增強免疫治療效果

眾所周知，免疫系統(tǒng)是機體的防御網(wǎng)絡，具備各種清除異常細胞的能力。作為一種安全機制，健康細胞中通常內置了讓免疫系統(tǒng)識別的標簽，以防止被錯誤的攻擊。然而，一旦這種機制被癌細胞操縱，這張防御網(wǎng)絡或將變得不堪一擊。 

在過去的十年里，免疫療法改變了癌癥治療格局，使用免疫檢查點阻斷 （ICB） 的癌癥免疫治療，例如CTLA-4及PD-1/PD-L1單克隆抗體，改善了癌癥患者的預后。然而，有相當一部分癌癥患者對這些免疫療法沒有反應。因此，需要尋找新的策略來更有效地參與抗腫瘤免疫反應，以擴大受益患者的群體。 

為了尋找突破口，一些科學家已經(jīng)開始關注癌細胞表面的糖分子。唾液酸是一種特殊的聚糖，它可以被一系列表面蛋白所識別，這些表面蛋白主要存在于先天免疫細胞上，也存在于腫瘤部位的活化T細胞上。 

這項研究為腫瘤唾液酸化介導的免疫抑制提供了機制證據(jù)，證明了去唾液酸化在抗腫瘤方面的有效性和可行性，并突出了其與經(jīng)典免疫檢查點阻斷療法聯(lián)合使用的潛力。

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤的唾液酸化有助于建立免疫抑制環(huán)境，并通過參與腫瘤浸潤免疫細胞上表達的免疫調節(jié)性免疫球蛋白樣凝集素 （Siglec） 抑制抗腫瘤免疫反應。

研究表明，唾液酸聚糖-Siglec軸是一種新的免疫檢查點，可以作為靶點來驅動先天性和適應性抗腫瘤免疫。然而，鑒于多種Siglec的存在及其在免疫系統(tǒng)中的廣泛表達模式，確切的機制尚不清楚。 

該團隊在此前的研究工作中已將Siglec-9鑒定為在不同癌癥中腫瘤浸潤T細胞上表達的抑制性受體，表明腫瘤細胞的去唾液酸化可以阻止腫瘤生長并導致小鼠模型中的抗腫瘤免疫力提高；而且，用唾液酸酶治療也可以達到類似的結果。然而，這種增強型的免疫檢查點阻斷療法的可行性仍有待證明。 在這項新研究中，研究人員首先分析了癌癥基因組圖譜 （TCGA） 數(shù)據(jù)庫中所有實體瘤數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)唾液酸聚糖基因的表達與免疫基因的表達相關。腫瘤唾液酸化與人類癌癥的不同免疫狀態(tài)和生存率降低相關。

隨后，研究人員使用不同小鼠腫瘤模型中的治療性去唾液酸化更詳細地研究了唾液酸介導的免疫抑制的細胞和分子機制。在幾種小鼠模型中，他們使用抗體-唾液酸酶綴合物 （曲妥珠單抗-唾液酸酶） 靶向去除腫瘤微環(huán)境中的Siglec配體，增強了抗腫瘤免疫力并阻止了腫瘤發(fā)展。

單細胞RNA測序顯示，腫瘤去唾液酸化使小鼠和人類腫瘤中的巨噬細胞復極化。Siglec-E是巨噬細胞表面高度唾液酸化的主要受體。 研究人員發(fā)現(xiàn)，基因和治療性去唾液酸化以及Siglec-E的缺失增強了免疫檢查點的療效。因此，治療性去唾液酸化是重塑巨噬細胞表型和增強適應性抗腫瘤免疫反應的免疫治療方法。 總之，這些結果為進一步臨床開發(fā)唾液酸聚糖-Siglec靶向劑及其與PD-1和CTLA-4阻斷免疫療法的結合提供了強有力的依據(jù)。