免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)迅速改變了多種癌癥類型的治療模式。在過去的十多年中，從2011年CTLA-4抑制劑批準用于轉移性黑色素瘤開始，PD-1/PD-L1抑制劑已成為20多種不同腫瘤的治療選擇。

然而，不可忽視的是，絕大多數(shù)患者并沒有從ICI中受益。在某些腫瘤中，如黑色素瘤、默克爾細胞瘤、霍奇金淋巴瘤等，對單藥PD-1阻斷的反應范圍為40%-70%，而大多數(shù)其它被批準的適應癥的反應率僅有10%-25%。

此外，即使在對ICI有反應的患者中，疾病進展也可能發(fā)展。簡而言之，只有少數(shù)患者實現(xiàn)了ICIs的長期、持久的反應，而耐藥性是大多數(shù)患者的不幸經(jīng)歷。

免疫治療的耐藥性：原發(fā)性與獲得性

免疫檢查點抑制劑（ICI）的耐藥可分為兩大類。一類是原發(fā)性耐藥，通常是指完全無反應的患者，疾病快速或進展；另一類是獲得性耐藥，是指治療有一段時間的初始反應，出現(xiàn)疾病進展的患者。

一項發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的研究描述了與黑色素瘤中PD-1阻斷的獲得性耐藥相關的幾種突變。在這項研究中，研究人員觀察了72名接受PD-1阻斷治療的轉移性黑色素瘤患者，初始客觀緩解率為53%，15名患者（35%）中觀察到獲得性耐藥，在持續(xù)至少6個月的初始客觀反應后疾病進展。

研究人員針對腫瘤組織活檢分析發(fā)現(xiàn)，免疫治療獲得性耐藥源于INF-γ信號轉導缺陷。JAK突變獲得是耐藥性發(fā)展過程的早期時間，并且誘導對INF-γ抗增殖作用的耐藥性，從而使腫瘤的免疫耐藥性和復發(fā)。

隨著多項研究的深入，不僅僅是INF-γ信號轉導缺陷，抗原呈遞機制缺陷、新抗原耗竭、腫瘤介導的免疫抑制等都會導致免疫檢查點抑制劑的獲得性耐藥性，從而導致腫瘤的進展。

改善免疫療法

聯(lián)合治療大化治療效果

為了進一步提高免疫檢查點抑制劑的療效，降低免疫治療原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥的影響，研究人員提出了大化癌癥免疫治療益處的策略。

改善癌癥免疫療法的一種策略是開發(fā)生物標志物，如PD-L1、TMB、MSI-H/dMMR等，用于選擇潛在的反應者，避免不響應者的無效治療。

另一種策略是將具有不同機制的藥物聯(lián)合起來，并靶向多重耐藥機制。到目前為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了多種針對不同癌癥類型的聯(lián)合療法。

化療和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合

迄今為止，多項研究已經(jīng)證明了細胞毒性化療對抗癌免疫的貢獻，導致幾種FDA批準的聯(lián)合療法與免疫療法。這些組合的典型代表可以在肺癌中找到。

一項納入616例肺腺癌患者的Keynote-189試驗顯示，與單用化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類雙聯(lián)化療改善了總生存期 ，12 個月時的總生存率估計為 69.2%，而對照組為49.4%，生存率提升20%左右。雖然腫瘤的PD-L1表達>50%的患者中獲益大，但無論PD-L1狀態(tài)如何，所有患者亞群的(OS)都得到了改善。

在Impower 130臨床試驗中，抗PD-L1抗體阿替利珠單抗與卡鉑和nab-紫杉醇聯(lián)合使用，聯(lián)合治療組OS延長時間為18.6個月，化療組的中位OS為 13.9個月。

放療與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合

放療刺激抗癌免疫出現(xiàn)在局部放療后遠處未治療腫瘤消退的病例報告中，被稱為遠端效應。隨著免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，逐漸引起研究人員的注意。

到目前為止，一些臨床研究表明，將放療添加到免疫檢查點阻斷治療中后，臨床結果有所改善。一項納入20項臨床試驗和2027例NSCLC患者的me[x]ta分析顯示，抗PD1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療可提高客觀緩解率和OS。

目前，基于一項III期太平洋試驗，度伐利尤單抗已被批準作為III期NSCLC患者鉑類放化療后的維持治療，加用度伐利尤單抗增加了中位PFS（分別為17.2個月 vs 5.6個月）。

靶向治療與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合

所有癌癥都帶有驅(qū)動腫瘤發(fā)生的基因組改變。靶向這些基因組改變可以具有直接的抗腫瘤活性，并且可以比細胞毒性化療誘導更多的反應。

抗血管生成藥物可能具有通用的免疫調(diào)節(jié)功能，幾乎影響所有免疫細胞亞群。因此，F(xiàn)DA批準的六種靶向和免疫治療組合中有5種靶向血管生成。

除了抗血管生成外，幾乎所有已被證明可以調(diào)節(jié)免疫反應的靶向療法目前正在與免疫療法相結合并進行測試。例如，PI3K抑制劑已被批準用于治療乳腺癌和淋巴瘤。目前有10多項臨床試驗將免疫治療與靶向PI3K/AKT/mTOR通路的藥物相結合。

細胞療法與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合

抗PD-1療法需要T細胞存在癌癥微環(huán)境中才有效，TIL檢測是抗PD-1療法重要的標志物之一。輸注的CIK細胞可以選擇性地浸潤腫瘤，產(chǎn)生局部炎癥微環(huán)境，并增強抗PD-1療法的功效。此外，CIK細胞可能通過降低外周血中骨髓-衍生抑制細胞（MDSC）的水平來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

因此，CIK細胞和抗PD-1療法的聯(lián)合在理論上可能具有協(xié)同作用。

一項CIK細胞與PD-1聯(lián)合治療轉移性腎癌的Ⅱ期研究公布，29例之前靶向治療無效的轉移性腎癌患者均接受了CIK細胞+PD-1治療。研究結果顯示，ORR為41.4%，CR率為24.1%，包括疾病進展（PD；n = 9）、疾病穩(wěn)定（SD；n = 8）、部分緩解（PR；n = 5）和CR（n = 7)。10例患者接受了派姆單抗+CIK細胞治療，19例患者接受了納武單抗+CIK細胞治療，其中達到CR的患者分別為2例和5例。

PD-1在NK細胞上同樣也有表達，因此PD-1/PD-L1阻斷療法可能對NK細胞療法有效。一項帕博利珠單抗聯(lián)合NK細胞治療晚期NSCLC的Ⅱ期隨機臨床試驗，109例晚期NSCLC患者隨機分配到聯(lián)合治療組（n=55）和PD-1單藥組（n=54）。研究結果顯示，聯(lián)合治療組比PD-1單藥組的中位總生存期（OS）長，（15.5個月vs13.3個月），中位無進展生存期（PFS）：（6.5個月對4.3個月）。在PD-L1表達≥50的患者中，接受聯(lián)合治療的中位OS和PFS明顯更長。

總結

免疫治療的耐藥性導致眾多腫瘤患者無法獲益的根源，除了不斷發(fā)現(xiàn)新的生物標志物，以篩選更適合免疫治療的人群外，同時加強與化療、放療、靶向治療、免疫細胞治療等聯(lián)合，通過組合拳，降低腫瘤治療的耐藥性，增強治療效果。

除此之外，研究人員還從細胞因子、溶瘤病毒、癌癥疫苗等多個領域探索，不斷拓展腫瘤免疫治療領域，通過多項聯(lián)合療法，提高患者的生存期和生存質(zhì)量。

參考文獻：