臨床試驗(yàn)研究聯(lián)合體建設(shè)探索

生物醫(yī)藥研發(fā)是一個(gè)國(guó)家科技和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的戰(zhàn)略方向。近年來(lái), 我國(guó)努力推進(jìn)生物技術(shù)和制藥領(lǐng)域的高速發(fā)展, 已在全球的制藥市場(chǎng)占有了重要的地位。臨床試驗(yàn)是驗(yàn)證藥物/醫(yī)療器械在人體上有效性和安全性必不可少的一環(huán), 同時(shí)也是生物醫(yī)藥研發(fā)中資金和時(shí)間投入多的環(huán)節(jié)。 臨床試驗(yàn)數(shù)量是展示國(guó)家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新潛力的重要指標(biāo)。隨著2017中國(guó)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH), 以及藥物研發(fā)的全球化趨勢(shì), 我國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的數(shù)量快速增長(zhǎng), 增長(zhǎng)率保持在兩位數(shù), 成為了全球開(kāi)展臨床試驗(yàn)數(shù)量位居前列的國(guó)家。

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)全球大流行后, 大量針對(duì)COVID-19的疫苗、化學(xué)藥物或中醫(yī)藥的臨床試驗(yàn)也在我國(guó)進(jìn)行開(kāi)展。伴隨著臨床試驗(yàn)數(shù)量急速增長(zhǎng), 我國(guó)臨床研究領(lǐng)域存在的問(wèn)題也不斷凸顯出來(lái), 如優(yōu)質(zhì)臨床研究資源不足、結(jié)構(gòu)不合理、分布不均衡、高水平機(jī)構(gòu)稀缺、新興機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)不足、臨床試驗(yàn)啟動(dòng)效率偏低、研究者能力有待提升, 相關(guān)領(lǐng)域尤其是基層的人才匱乏等。 本文探索開(kāi)展醫(yī)療機(jī)構(gòu)、申辦方、第三方服務(wù)機(jī)構(gòu)共同參與的臨床試驗(yàn)研究聯(lián)合體(clinical trial research unions, CTRUs, 以下簡(jiǎn)稱(chēng)研聯(lián)體)建設(shè), 為破解當(dāng)前我國(guó)臨床試驗(yàn)研究現(xiàn)狀中存在的部分問(wèn)題, 提升我國(guó)臨床試驗(yàn)研究水平提供思路。

1 國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)發(fā)展趨勢(shì)和臨床研究現(xiàn)狀

1.1 國(guó)際臨床試驗(yàn)發(fā)展趨勢(shì)和臨床研究現(xiàn)狀

根據(jù)當(dāng)前具國(guó)際影響力的臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)之一ClinicalTrials.gov顯示, 截至2022年6月, 全球注冊(cè)的臨床試驗(yàn)總數(shù)超過(guò)418000個(gè), 分布在220個(gè)國(guó)家和地區(qū)開(kāi)展。近10年(2012—2021年),ClinicalTrials.gov登記的臨床試驗(yàn)總數(shù)年平均增長(zhǎng)率為20.7%, 呈明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)(P<0.001)(圖1(a))。按全球臨床驗(yàn)注冊(cè)地區(qū)的分布統(tǒng)計(jì), 40%的臨床試驗(yàn)在北美地區(qū), 28%的臨床試驗(yàn)在歐洲地區(qū), 中國(guó)地區(qū)登記的臨床試驗(yàn)總數(shù)占全球的6%.根據(jù)IQVIA Institute for Human Data Science(https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute)統(tǒng)計(jì)的全球2005—2020年藥物研發(fā)管線的分布情況顯示, 美國(guó)和歐洲公司的研發(fā)管線數(shù)量, 尤其是早期研發(fā)管線一直處于領(lǐng)先地位, 中國(guó)公司的早期研發(fā)管線已從2005年占比1%, 上升到2020年占比12%(圖1(b), (c))。IQVIA統(tǒng)計(jì)結(jié)果還顯示, 過(guò)去20年全球共有871個(gè)新活性物質(zhì)(new active substances, NAS)獲得了批準(zhǔn)上市,其中中國(guó)批準(zhǔn)上市的NAS有522個(gè)(圖1(d)). 僅2020年中國(guó)就批準(zhǔn)了49個(gè)NAS, 大量的NAS獲批是由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)加速審批推動(dòng)的, 例如突破性療法和孤兒藥認(rèn)定、優(yōu)先審評(píng)等.綜合顯示, 全球的臨床試驗(yàn)總數(shù)呈快速增長(zhǎng), 研發(fā)管線和新活性物質(zhì)上市穩(wěn)步推進(jìn). 近年來(lái), 中國(guó)臨床試驗(yàn)總數(shù)、創(chuàng)新藥物的研發(fā)管線雖然增長(zhǎng)迅速, 但較歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家仍有不小差距, 需進(jìn)一步提升臨床試驗(yàn)研究能力和水平, 助力我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā).

1.2 我國(guó)臨床試驗(yàn)發(fā)展趨勢(shì)和臨床研究現(xiàn)狀

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示, 截至2022年6月, 平臺(tái)登記的經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(Center for Drug Evaluation, CDE)批準(zhǔn)的新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)總數(shù)達(dá)到16000余項(xiàng)。 近5年(2017—2021年), 我國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)總數(shù)年平均增長(zhǎng)率為26.9%, 呈明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)(P=0.013)(圖2(a))。同期, 根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺(tái)統(tǒng)計(jì), 我國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)總數(shù)也呈明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)(P=0.002), 年平均增長(zhǎng)率為12.6。2017—2021年, 我國(guó)大部分的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)年平均承接項(xiàng)目數(shù)在1~5項(xiàng), 占比為45.7%。

另有8.9%的機(jī)構(gòu)一年承接項(xiàng)目數(shù)為0項(xiàng), 且從2017年的4.1%增長(zhǎng)到2021年的14.0%, 年平均增長(zhǎng)率為1.98%(P=0.158)。有7.7%的機(jī)構(gòu)年平均承接項(xiàng)目數(shù)在50以上, 且從2017年的4.9%增長(zhǎng)到2021年的9.6%, 年平均增長(zhǎng)率為0.94%(P=0.012)(表1).2017—2021年, 5年合計(jì)的直轄市/省會(huì)城市機(jī)構(gòu)承接的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)是非省會(huì)城市機(jī)構(gòu)承接數(shù)的3.2倍; 牽頭的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)是非省會(huì)城市機(jī)構(gòu)牽頭數(shù)的5.2倍。2017—2021年, 我國(guó)不同地區(qū)開(kāi)展臨床試驗(yàn)數(shù)量差異較大, 主要集中在東部和中部地區(qū)。5年合計(jì)開(kāi)展臨床試驗(yàn)總數(shù)多的是北京, 達(dá)到3886項(xiàng); 臨床試驗(yàn)總數(shù)超過(guò)3000項(xiàng)的, 還有上海和江蘇。

湖南、廣東、浙江和河南等地開(kāi)展的臨床試驗(yàn)數(shù)也較多(圖3(a))。牽頭臨床試驗(yàn)數(shù)的地區(qū)分布中, 北京、上海5年合計(jì)牽頭臨床試驗(yàn)數(shù)分別達(dá)到2544和1704項(xiàng), 江蘇、湖南、廣東、浙江等地牽頭臨床試驗(yàn)數(shù)也均超過(guò)了500項(xiàng).2017—2021年, 共有469家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)擔(dān)任過(guò)牽頭臨床試驗(yàn)單位。 北京、上海擁有多的牽頭機(jī)構(gòu), 數(shù)量分別達(dá)到54和40家. 廣東、江蘇、湖南、浙江、山東的牽頭機(jī)構(gòu)數(shù)也均超過(guò)了20家。綜合顯示, 近5年我國(guó)臨床試驗(yàn)和機(jī)構(gòu)總數(shù)都增長(zhǎng),但臨床試驗(yàn)資源在不同機(jī)構(gòu)、不同地區(qū)分布不均, 呈兩極分化。臨床試驗(yàn)開(kāi)展總數(shù), 以及代表著高水平和創(chuàng)新的指標(biāo), 即牽頭試驗(yàn)開(kāi)展數(shù)和牽頭機(jī)構(gòu)數(shù), 均主要集中在頭部機(jī)構(gòu)、直轄市/省會(huì)城市, 地理分布上主要集中在東部和中部地區(qū)。

2 研聯(lián)體建設(shè)的國(guó)家政策背景

在新的深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革大力推進(jìn)下, 國(guó)家通過(guò)多種組織形式, 不斷調(diào)整優(yōu)化醫(yī)療資源結(jié)構(gòu)布局, 放大優(yōu)勢(shì)醫(yī)療資源效應(yīng)。2017年, 國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于推進(jìn)醫(yī)療聯(lián)合體建設(shè)和發(fā)展的指導(dǎo)意見(jiàn)》, 全面啟動(dòng)多種形式的醫(yī)療聯(lián)合體建設(shè)試點(diǎn), 促使優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源下沉, 提升基層服務(wù)能力, 推動(dòng)醫(yī)療資源上下貫通。

同年, 科技部會(huì)同國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)、軍委后勤保障部和國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局制定了《國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心5年(2017—2021年)發(fā)展規(guī)劃》, 強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)臨床研究創(chuàng)新體系建設(shè), 建立圍繞臨床醫(yī)學(xué)研究中心的協(xié)同創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò), 面向廣大基層的實(shí)際需求, 通過(guò)開(kāi)展技術(shù)培訓(xùn)和推廣, 做好與醫(yī)療聯(lián)合體建設(shè)的有效銜接, 提升基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的能力。2008年, “重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)啟動(dòng)實(shí)施, 并在“十一五”、“十二五”、“十三五”期間不斷地支持臨床試驗(yàn)創(chuàng)新平臺(tái)和環(huán)境的建設(shè), 推動(dòng)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(Good Clinical Practice, GCP)建設(shè)飛速的發(fā)展, 重點(diǎn)支持建立一批獲得國(guó)際認(rèn)可、符合國(guó)際新藥研究規(guī)范的新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái), 使其成為國(guó)際或國(guó)家進(jìn)行新藥臨床評(píng)價(jià)的基地, 有機(jī)銜接國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心的建設(shè)發(fā)展工作。

2017年, 中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》, 深入推進(jìn)臨床試驗(yàn)管理改革; 針對(duì)我國(guó)臨床研究資源短缺和不均衡、臨床試驗(yàn)水平不高以及倫理審查機(jī)制不全等問(wèn)題, 提出了擴(kuò)充臨床試驗(yàn)資源、提升臨床試驗(yàn)水平、完善倫理審查、加強(qiáng)臨床試驗(yàn)研究全過(guò)程監(jiān)管等措施; 要求國(guó)家臨床學(xué)研究中心及承擔(dān)國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃支持項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu), 加強(qiáng)資源整合, 推進(jìn)倫理審查互認(rèn)。

新醫(yī)改大背景下, 我國(guó)已經(jīng)制訂了一系列政策, 通過(guò)醫(yī)聯(lián)體、國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)等抓手,促進(jìn)優(yōu)質(zhì)醫(yī)療和臨床研究資源有效下沉, 提升臨床研究整體能力, 為研聯(lián)體的建設(shè)奠定了政策支持基礎(chǔ)。

3 研聯(lián)體的概念

研聯(lián)體(CTRUs)的概念與已有的醫(yī)聯(lián)體(medical unions)、企業(yè)研究聯(lián)合體(research joint ventures)既有相同之處也有區(qū)別。醫(yī)聯(lián)體是以政府主導(dǎo)統(tǒng)籌規(guī)劃為原則, 按照網(wǎng)格化, 根據(jù)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的功能、定位、級(jí)別, 組建成一個(gè)聯(lián)合體。醫(yī)聯(lián)體內(nèi)形成以病人為中心、全鏈條的連續(xù)化醫(yī)療服務(wù), 這就是醫(yī)聯(lián)體重要的作用, 是實(shí)現(xiàn)分級(jí)診療的重要路徑。醫(yī)聯(lián)體有4種實(shí)現(xiàn)形式: 城市的醫(yī)療集團(tuán)、縣域內(nèi)的醫(yī)共體、跨區(qū)域的專(zhuān)科聯(lián)盟、遠(yuǎn)程醫(yī)療的協(xié)作網(wǎng)。

企業(yè)研究聯(lián)合體或稱(chēng)為產(chǎn)業(yè)技術(shù)聯(lián)盟是以多家企業(yè)為主體, 聯(lián)合高校和科研機(jī)構(gòu)、政府等利益相關(guān)者, 在研究與開(kāi)發(fā)(research and development, R&D)階段共同投資研發(fā), 在產(chǎn)品生產(chǎn)和市場(chǎng)開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)的一種組織形式, 是一種合作創(chuàng)新組織形式。企業(yè)研究聯(lián)合體以明確的市場(chǎng)需求為導(dǎo)向, 整合成員間的相關(guān)研發(fā)資源, 契約化合作創(chuàng)新成果所有權(quán)安排, 內(nèi)部化溢出效應(yīng), 真正實(shí)現(xiàn)成員的資源, 尤其是技術(shù)性資源的共享和協(xié)同。研聯(lián)體是以國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心及承擔(dān)國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃支持項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主導(dǎo), 輻射和帶動(dòng)多區(qū)域內(nèi)的臨床試驗(yàn)研究能力提升,由不同級(jí)別和功能的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、申辦方、第三方服務(wù)機(jī)構(gòu)組建而成的一個(gè)聯(lián)合體。

研聯(lián)體內(nèi)通過(guò)縱向拓展不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu), 橫向整合優(yōu)質(zhì)申辦方、合同研發(fā)組織(contract research organization, CRO)等第三方服務(wù)機(jī)構(gòu), 形成多級(jí)臨床研究中心體系和協(xié)同網(wǎng)絡(luò), 促進(jìn)機(jī)構(gòu)間協(xié)作, 促使優(yōu)質(zhì)臨床研究資源下沉, 提高整體臨床試驗(yàn)研究水平, 提升研究效率,降低研發(fā)成本, 實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、多方共贏. 研聯(lián)體是醫(yī)聯(lián)體的外延拓展, 同時(shí)有企業(yè)的參與, 兼具企業(yè)研究聯(lián)合體的部分特點(diǎn)。與醫(yī)聯(lián)體、企業(yè)研究聯(lián)合體相比, 研聯(lián)體在建設(shè)目的、組織形式、參與主體、合作組織的松散程度、特有性質(zhì)上都與前兩者存在聯(lián)系和區(qū)別(表3)。

4 研聯(lián)體建設(shè)目標(biāo)

研聯(lián)體建設(shè)探索分兩步走。首先, 在現(xiàn)有國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心及承擔(dān)國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃支持項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)上試點(diǎn), 進(jìn)行縱向及橫向拓展, 建立多級(jí)臨床研究中心體系和協(xié)同網(wǎng)絡(luò), 逐步形成一些區(qū)域性的服務(wù)、責(zé)任、利益、管理的共同體。