揭示帕金森病中的α-突觸核蛋白聚集物通過溶酶體胞吐作用在大腦中擴(kuò)散

帕金森病是一種以神經(jīng)元死亡為特征的疾病，這種死亡會在整個大腦中擴(kuò)散，通常會持續(xù)幾十年。這種疾病的特征是導(dǎo)致手部震顫、肌肉僵硬、步態(tài)緩慢和其他正常運動的障礙。但它會影響廣泛的大腦區(qū)域，導(dǎo)致許多不同的癥狀，包括晚期時的癡呆癥。在美國，大約有100萬人患有帕金森病。現(xiàn)有的治療方法可以緩解一些運動異常，但不能阻止疾病進(jìn)展---主要是因為科學(xué)家們沒有完全了解這一過程。

在過去幾十年的帕金森病研究中出現(xiàn)的一項重要發(fā)現(xiàn)是，這種疾病中的神經(jīng)元死亡是隨著神經(jīng)元中α-突觸核蛋白的異常聚集物在大腦中的擴(kuò)散而發(fā)生的。這種擴(kuò)散是一種類似感染的連鎖反應(yīng)過程，在這種過程中，這些異常的α-突觸核蛋白聚集物誘使正常的α-突觸核蛋白加入它們，并隨著它們的增大而斷裂成較小的聚集物繼續(xù)傳播。在小鼠和非人類靈長類動物中開展的實驗已表明，將這些異常的α-突觸核蛋白聚集物注射到它們的大腦中可以啟動這種傳播，以及一些類似帕金森病的神經(jīng)變性。但是，神經(jīng)元如何將它們傳遞給其他神經(jīng)元的細(xì)節(jié)在此之前一直沒有得到很好的理解。

在這項新的研究中，Sharma博士和他的團(tuán)隊通過對帕金森病小鼠模型的詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，能夠擴(kuò)散并導(dǎo)致神經(jīng)變性的α-突觸核蛋白聚集物起源于神經(jīng)元內(nèi)。他們發(fā)現(xiàn)，這些聚集物然后聚集在細(xì)胞中稱為溶酶體的細(xì)胞器內(nèi)部。

研究人員發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明，α-突觸核蛋白聚集體在溶酶體內(nèi)沒有很好地分解，這種聚集體與緊密的鍵結(jié)合在一起，形成一種稱為“淀粉樣”的緊密貼合/緊密層狀結(jié)構(gòu)；相反，人們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)它們只是從它們的原始神經(jīng)元中被拋棄

溶酶體含有酶，可以將蛋白和其他分子廢物分解或“裂解”成它們的構(gòu)成單元（building block），本質(zhì)上是消化和回收它們。但是，這些作者發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明α-突觸核蛋白聚集物在溶酶體中并沒有被很好地分解；相反，它們經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)只是從其起源的神經(jīng)元中排出。在這種稱為溶酶體胞吐的過程中，溶酶體移動到細(xì)胞膜并與之融合，因此溶酶體內(nèi)含物被原封不動地排放到細(xì)胞周圍的液體中。這一發(fā)現(xiàn)有助于解決該領(lǐng)域的一個爭論激烈的問題。

這些作者還在進(jìn)一步的實驗中發(fā)現(xiàn)，通過降低溶酶體胞吐速度，可以減少可傳播的α-突觸核蛋白聚集物的明顯濃度。Sharma博士說，這提示了一種未來治療帕金森病的新方法。

他說，“我們還不知道，但是如果神經(jīng)元將這些α-突觸核蛋白聚集物保持在溶酶體內(nèi)，可能會更好，即使從長遠(yuǎn)來看，也是如此。我們在一些遺傳性疾病中看到了類似的溶酶體功能損害，但這并不一定會導(dǎo)致帕金森病的進(jìn)展?！?/span>

Sharma博士強(qiáng)調(diào)，包括遺傳研究在內(nèi)的先前研究不僅將溶酶體異常與帕金森病聯(lián)系起來，而且還與許多其他神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系起來。這提示著溶酶體胞吐可能是這些疾病中蛋白聚集物擴(kuò)散的一種通用機(jī)制--而且可能是治療和預(yù)防的一種通用靶標(biāo)。他和他的團(tuán)隊目前正在對溶酶體在阿爾茨海默病中的作用進(jìn)行后續(xù)研究。