免疫治療導致疾病出現(xiàn)超進展？

自從免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）如PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑獲得批準以來，癌癥的治療藍圖發(fā)生了深刻的變化，研究人員更加關注免疫細胞的干預，以使抗癌治療更加有效。

通過阻斷成熟T細胞上的免疫抑制受體PD-1和CTLA-4，ICIs允許效應T細胞識別和破壞癌細胞。先前的研究表明，使用ICIs治療各種實體瘤，可提高患者的總生存率。

然而，一些患者對免疫治療反應不佳。先來看兩個案例報道：

一名65歲男性肺癌患者，EGFR/ALK陰性，PD-L1高表達。用帕博利珠單抗治療獲益可能性極大，但用藥21天后，患者原發(fā)灶從40mm增大到了80mm，不但沒有獲益，反而發(fā)生了快速進展，在第37天，不幸離世。

一名86歲膀胱癌患者，先進行放射治療，后因多發(fā)肺部轉移進行兩個周期化療，由于肺部病灶持續(xù)進展，患者接受帕博利珠單抗治療。但兩個周期的治療后，發(fā)現(xiàn)肺部病灶進展并多發(fā)轉移。在第三個治療周期的第9天，患者出現(xiàn)急性呼吸困難，CT顯示肺部病灶急劇進展，病情持續(xù)惡化，在第三個治療周期后的第19天去世。

以上兩例患者經(jīng)ICIs治療后，非但沒有獲益，反而出現(xiàn)腫瘤細胞加速增殖和疾病的快速進展，目前臨床上稱其為超進展（Hyperprogressive disease，HPD）。根據(jù)不同的臨床研究發(fā)現(xiàn)，HPD的發(fā)生率為4%-29%。

不同臨床研究中HPD發(fā)生率超進展相關定義 

從2016年Chubachi團隊報道了1例接受ICIs治療后出現(xiàn)疾病快速進展的非小細胞肺癌病例開始，免疫治療后疾病快速進展的現(xiàn)象引起了人們的廣泛關注。在2017年，Champiat團隊定義了HPD，即患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療前后對比，腫瘤生長速率增加≥2倍的疾病進展現(xiàn)象。

目前，對于HPD尚無統(tǒng)一的標準，比較的是Kato等人提出的定義，即患者接受免疫治療后腫瘤進展情況滿足如下條件：

1. 免疫治療中，腫瘤進展時間＜2個月；

2. 腫瘤負荷相比于基線期增長超過50%；

3. 免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。

不同臨床研究中HPD代表性定義

HPD的風險預測因素 

HPD可由多種因素引起，與腫瘤細胞的特征、患者免疫系統(tǒng)的狀態(tài)以及患者當前或以前的治療歷史等多種因素有關。

1. 年齡因素：超過65歲的患者，HPD發(fā)生的風險更高。

2. 高轉移負擔：與無高轉移負擔的患者相比，高轉移負擔晚期非小細胞肺癌患者的HPD更為常見。高轉移負擔與HPD之間的確切機制尚不清楚，需要更多的研究來解決這個問題。

3. 基因變異：臨床研究發(fā)現(xiàn)MDM2/4基因擴增、DNMT3A基因突變、CDKN2A/B基因缺失突變及11q13染色體區(qū)域（CCND1,FGF3,FGF4,FGF19）擴增與患者更易發(fā)生HPD有關。

4. 物理因素：大量的研究報道，之前接受過放射性治療的患者更易在免疫治療時或之后發(fā)生HPD。

5. 免疫微環(huán)境變化：效應/記憶CD8+T淋巴細胞（CCR7-CD45RA-）數(shù)量降低，腫瘤反應性CD8+T淋巴細胞表型（TIGIT+PD-1+）耗竭增加，表明基礎免疫力和T細胞耗竭嚴重程度是HPD的預測因素。

HPD的生物學和臨床病理風險預測因素

HPD 應對策略 ·

面對在免疫治療中出現(xiàn)HPD的患者，我們該如何應對呢？小編在此搜羅全網(wǎng)，整理如下幾點：

1. 告知患者?；颊咴诮邮苊庖咧委熐坝袡嘀獣?/span>HPD可能是免疫治療的不良反應之一及其可能導致的不良后果。

2. 在接受ICIs治療前，需進行基因檢測，評估免疫療效及發(fā)生超進展的風險，在免疫治療過程中，尤其是在開始前6-8周，需密切關注患者情況（＞65歲人群需格外關注），積極的輔以動態(tài)監(jiān)控和療效評價，臨床上應結合患者的體感、癥狀是否加重，或在有必要時進行穿刺，查明腫瘤組織中浸潤的是免疫細胞還是真實性進展，從而判斷下一步用藥。

3. 一旦確認HPD，首先必須停止免疫治療，同時給予其他對癥輔助治療，維持患者基本生命體征。情況穩(wěn)定時，可考慮其他抗腫瘤方案治療。