可霧化吸入的外泌體是向肺部遞送mRNA及蛋白質(zhì)的理想載體

呼吸系統(tǒng)疾病，特別是慢性阻塞性肺病和下呼吸道感染，是全球主要的死亡原因之一，為全球帶來(lái)了巨大的健康負(fù)擔(dān)。然而，目前仍沒(méi)有合適的納米顆粒載體可以實(shí)現(xiàn)通過(guò)霧化吸入將藥物遞送至肺組織深處。

與人工合成的脂質(zhì)體相比，人肺球細(xì)胞來(lái)源的外泌體（Lung-Exo）在通過(guò)霧化吸入的方式將mRNA及蛋白質(zhì)遞送至肺部具有天然優(yōu)勢(shì)。

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與人胚腎細(xì)胞HEK293細(xì)胞來(lái)源的外泌體（HEK-Exo）或脂質(zhì)體（Lipo）相比，Lung-Exo在經(jīng)霧化吸入給藥后能更好地將mRNA和蛋白質(zhì)貨物遞送至細(xì)支氣管和肺泡中，并在肺組織中具有更好的滯留率，提高mRNA及蛋白質(zhì)藥物在肺組織中的生物利用度。這些結(jié)果表明，可霧化吸入的Lung-Exo是向肺部遞送mRNA及蛋白質(zhì)藥物用于治療呼吸道和肺部疾病的理想載體。

在該研究中，作者通過(guò)電穿孔法將編碼綠色熒光蛋白（GFP）的mRNA和紅色熒光蛋白（RFP）加載到Lung-Exo，HEK-Exo和Lipo中，進(jìn)一步在小鼠模型中比較這三種納米顆粒在小鼠組織器官中的生物分布，并對(duì)其內(nèi)攜帶的mRNA和蛋白質(zhì)貨物的滯留率及其生物利用度進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估。

 該研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)霧化吸入的Lung-Exo和HEK-Exo在肺組織中的分布及保留均優(yōu)于Lipo。此外，分布并保留在肺組織中的Lung-Exo多于HEK-Exo，其內(nèi)負(fù)載的RFP蛋白質(zhì)及由GFP-mRNA翻譯的GFP蛋白的熒光信號(hào)均強(qiáng)于HEK-Exo。這些數(shù)據(jù)表明使用Lung-Exo作為呼吸系統(tǒng)疾病吸入治療的藥物遞送載體在肺組織中的清除率低，可以提高mRNA及蛋白質(zhì)藥物的在肺組織中的生物利用度。

隨后，作者對(duì)上述三種納米顆粒載體對(duì)其攜帶的mRNA和蛋白質(zhì)藥物在肺組織中的細(xì)胞分布的影響進(jìn)行了組織學(xué)研究。結(jié)果顯示，以Lipo作為載體經(jīng)霧化吸入后，mRNA及蛋白質(zhì)主要被遞送至氣管腔內(nèi)上皮細(xì)胞中，而外泌體作為載體可將mRNA和蛋白質(zhì)遞送至支氣管上皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞中。這些數(shù)據(jù)表明，mRNA和蛋白質(zhì)貨物在肺組織中的細(xì)胞分布受到其納米顆粒載體表型的影響。與合成脂質(zhì)體及其他細(xì)胞來(lái)源的外泌體相比，來(lái)自肺組織細(xì)胞分泌的外泌體具有天然的肺靶向特征，可以將其攜帶的mRNA和蛋白質(zhì)貨物更好的遞送至支氣管及肺泡中。

綜上所述，該研究表明在對(duì)小鼠進(jìn)行霧化吸入給藥后，外泌體和脂質(zhì)體均可以將功能性mRNA和蛋白質(zhì)藥物遞送至肺組織中。與通用型細(xì)胞外泌體HEK-Exo及脂質(zhì)體Lipo相比，源自人肺球細(xì)胞來(lái)源的外泌體Lung-Exo在肺組織中的清除率低，可以將其負(fù)載的藥物遞送至呼吸道末端，均勻分散在肺實(shí)質(zhì)中，增加了mRNA和蛋白質(zhì)藥物的肺內(nèi)生物利用度。此外，接收霧化吸入Lung-Exo的小鼠肺組織中顯示出高的mRNA翻譯和蛋白質(zhì)表達(dá)，這進(jìn)一步表明肺源性外泌體是用于吸入治療呼吸道疾病的理想載體。