?CAR-T治療實(shí)體瘤進(jìn)展匯總

01、CAR-T實(shí)體瘤進(jìn)展用于治療結(jié)直腸癌的新型耦合CAR技術(shù)

研究標(biāo)題：CART細(xì)胞治療晚期GUCY2C陽性消化系統(tǒng)腫瘤的安全性和有效性臨床研究。納入癌種：結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、食管腺癌、食管胃交界癌等 。

背景

GCC19 CART是基于CoupledCAR平臺(tái)技術(shù)開發(fā)的自體CAR-T治療實(shí)體瘤的產(chǎn)品。專門設(shè)計(jì)用于靶向并清除表達(dá)結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)記物GCC（鳥苷酸環(huán)化酶C）的癌細(xì)胞。大約80%的結(jié)直腸癌患者腫瘤中GCC表達(dá)陽性。近年來研究發(fā)現(xiàn)，GCC在原發(fā)性結(jié)直腸癌細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，而在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞中異常高表達(dá)，被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的特異性標(biāo)志分子之一。本文報(bào)道了一項(xiàng)由研究者發(fā)起的針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（R/R mCRC）患者的劑量遞增試驗(yàn)。

方法

截至到2022年4月5日，共計(jì)入組15名患者并進(jìn)行治療，所有受試者完成至少1次腫瘤評(píng)估。符合條件的受試者在輸注前3天接受白細(xì)胞清除術(shù)、單劑量淋巴消耗化療（氟達(dá)拉濱30mg/m2和環(huán)磷酰胺300mg/m2），然后單次輸注GCC19CART，分為兩種劑量組：I級(jí)劑量組（1x106 cells/kg）或II級(jí)劑量組（2x106 cells/kg）。

結(jié)果

8名受試者被納入第1劑量組，7名受試人員被納入第2劑量組。常見的不良事件是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）（1級(jí)和2級(jí)）和腹瀉（1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)），發(fā)生比率為14/15受試者。兩種劑量組的綜合總有效率（ORR）為40%（6/15）。 劑量組1的ORR為25%（2/8）（RECIST 1.1）；劑量組2的ORR為57%（4/7）（RECIST 1.1） 。

結(jié)論

GCC19CART在R/R mCRC中表現(xiàn)出有意義的劑量依賴性臨床活性和可接受的安全性。

在2x106 CAR T細(xì)胞/kg的劑量下，ORR為57%（4/7）。

耐受性良好，毒性可控。

CAR-T治療中國復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效研究：系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述和薈萃分析

背景

靶向B7-H3（CD276）的自體CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)過研究并取得了初步結(jié)果。然而，自體產(chǎn)品的制造昂貴且耗時(shí)，并且患者T細(xì)胞特征的變異性。目前，有研究團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)靶向B7-H3（B7-H3 UCAR-T）的異基因通用CAR-T細(xì)胞用于治療晚期膠質(zhì)瘤，避免了自體CAR-T產(chǎn)品的許多缺點(diǎn)。

方法

B7-H3 UCAR-T使用兩種關(guān)鍵平臺(tái)技術(shù)生產(chǎn)：慢病毒表達(dá)系統(tǒng)和基因編輯系統(tǒng)。修飾的B7-H3 CAR通過慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)到T細(xì)胞中，慢病毒載體編碼T細(xì)胞受體α鏈（TRAC）的基因，與排斥高度相關(guān)的HLA-A分子（保留其他HLA-I分子）被CRISPR / Cas9技術(shù)敲除。由此產(chǎn)生的產(chǎn)物不僅消除了GVHD并減少了排斥反應(yīng)，而且還延長(zhǎng)了CAR-T在體內(nèi)的存活時(shí)間。

結(jié)果

研究者已經(jīng)為研究者發(fā)起的試驗(yàn)（IIT）完成了七批臨床樣本的生成，制造成功率。效率為雙倍KO>90%，產(chǎn)品始終顯示>99%的TCR-KO。T細(xì)胞擴(kuò)增率從70-300倍不等。在臨床生產(chǎn)規(guī)模上，這意味著每個(gè)制造廠以3e7 CAR-T細(xì)胞/患者/時(shí)間的劑量運(yùn)行多達(dá)1，000劑CAR-T。B7-H3表現(xiàn)出高比例的中藥細(xì)胞（CD45RO + CD62L +）。其次，從多個(gè)供體產(chǎn)生的B7-H3 UCAR-T在NSG小鼠的U251異種移植模型中顯示出有效的功效。與Cellectis的TRAC/CD52敲除策略或與CRISPR therapeutics的TRAC/B2M敲除策略比較，該產(chǎn)品在不同動(dòng)物模型中觀察到更長(zhǎng)的半衰期。

結(jié)論

總之，這些數(shù)據(jù)顯示了穩(wěn)定、可控和可擴(kuò)展的制造過程。此外，該生產(chǎn)工藝可以擴(kuò)展到治療實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的其他靶點(diǎn)。

02、警惕CAR-T產(chǎn)品的CRS毒性

實(shí)體瘤CART人體臨床試驗(yàn)進(jìn)展還是緩慢，在CART應(yīng)用過程中，也需要密切關(guān)注CRS毒性。本著更好的科普前沿藥物進(jìn)展的本心，也特別關(guān)注在療效好的前提下，如何讓病人的毒副反應(yīng)降至低。一篇舊文作為本次文章的結(jié)尾。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）

CRS是一種致命的失控的全身炎癥反應(yīng)，是全身免疫失調(diào)、免疫效應(yīng)細(xì)胞過度激活、細(xì)胞因子釋放引起的。雖然發(fā)生率不是很高，但CRS容易被誤診，且一旦發(fā)生就很有可能危機(jī)生命，遂有必要對(duì)CRS進(jìn)行再回顧。

CAR-T導(dǎo)致的毒性反應(yīng)

CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤領(lǐng)域帶來可能性的同時(shí)，上百億T細(xì)胞短時(shí)間輸注到患者體內(nèi)，必然也會(huì)帶來諸多毒性。CAR-T細(xì)胞療法潛在的8種毒性：神經(jīng)毒性(neurotoxicity); 淋巴清除引起的相關(guān)毒性(血細(xì)胞減少、感染)；插入突變(insertional mutagenesisi); On-Target On-Tumor毒性(腫瘤溶解綜合征); On-Target Off-Tumor(非腫瘤靶向毒性，B細(xì)胞再生障礙)；過敏反應(yīng)(anaphylaxis); 交叉反應(yīng)(Cross-reactivity); CRS。

CRS發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間

CRS是CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的主要之一。在B型急性淋巴細(xì)胞白血病和大細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T臨床試驗(yàn)中，細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生率為57%到99%。

CRS一般發(fā)生在CAR-T細(xì)胞治療后的第2~14天，很少發(fā)生在CAR-T細(xì)胞輸注后2周以上，通常在CRS發(fā)病后2~3周內(nèi)消退。

CRS的檢測(cè)

CRS具有高水平的血清細(xì)胞因子和炎癥標(biāo)志物，特別是IL6、IFN-γ、鐵蛋白和C反應(yīng)蛋白，其中白介素6（IL-6）是一個(gè)關(guān)鍵的介質(zhì)。IL-6的檢測(cè)有時(shí)候不是很方便，有的時(shí)候會(huì)使用替代生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）。一般在CART治療期間會(huì)持續(xù)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白，如果C反應(yīng)蛋白水平升高則表明可能有初步的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

CRS的癥狀

CRS 的癥狀是由體內(nèi)廣泛的免疫反應(yīng)引起的。不同的器官系統(tǒng)可能會(huì)受到一系列癥狀的影響。在某些情況下，CRS 會(huì)導(dǎo)致危及生命的心臟、肺、腎、肝臟和大腦功能的變化。

許多 CRS 癥狀可能有其他原因。免疫治療的神經(jīng)毒性和其他副作用會(huì)伴有或不伴有 CRS 癥狀。診療團(tuán)隊(duì)將進(jìn)行檢查并監(jiān)測(cè)癥狀，以規(guī)劃佳治療方案。

CRS的實(shí)驗(yàn)室和癥狀監(jiān)測(cè)

應(yīng)密切監(jiān)測(cè)有 CRS 風(fēng)險(xiǎn)的患者，特別是在免疫治療后的前幾周。

CRS 監(jiān)測(cè)包括：

體溫

呼吸頻率

血壓

心率

血氧飽和度

神經(jīng)系統(tǒng)檢查以觀察大腦和神經(jīng)系統(tǒng)功能的變化

實(shí)驗(yàn)室檢查，如血細(xì)胞計(jì)數(shù)、電解質(zhì)、腎功能和肝臟功能指標(biāo)、細(xì)胞因子和其他免疫功能標(biāo)志物，以及感染的檢查

常用的ASTCT(美國移植與細(xì)胞治療學(xué)會(huì))臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

CRS的管理通常涉及使用積極的支持性治療，包括解熱、鎮(zhèn)痛、補(bǔ)充氧和靜脈輸液以及用于減弱免疫的直接措施（中重度），IL-6單抗（托珠單抗）在臨床上廣泛使用。皮質(zhì)類固醇也廣泛使用，但理論上可能影響抗腫瘤CAR-T細(xì)胞的作用效果。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的CRS

相較于CAR-T細(xì)胞療法所導(dǎo)致的CRS，免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的CRS的發(fā)生率較低。下圖展示的是臨床報(bào)道的一些案例。更加強(qiáng)調(diào)針對(duì)不同病例進(jìn)行的個(gè)性化治療。

總結(jié)

免疫效應(yīng)細(xì)胞療法，特別是CAR-T細(xì)胞療法，正被越來越多地使用并納入治療癌癥的標(biāo)準(zhǔn)做法中。盡管非常有效，但這些新型療法與獨(dú)特和潛在的嚴(yán)重不良事件有關(guān)，主要是由于細(xì)胞與腫瘤和免疫系統(tǒng)其他部分的免疫反應(yīng)性。醫(yī)療服務(wù)提供者熟悉這些不良事件是很重要的，因?yàn)樵缙谧R(shí)別和干預(yù)往往是改善病人結(jié)果的必要條件。