急性髓系白血病的治療進展

急性髓系白血病（AML）是較為常見的一種成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，并且AML患者總體預后較差。在AML治療領域中，從1973年經(jīng)典“7+3”化療方案的問世至2000年FDA批準Gemtuzumab ozogamicin（GO）的很長一段時間內(nèi)，未有新藥的誕生。但自2017年，隨著AML治療領域的發(fā)展，AML的藥物種類也出現(xiàn)了井噴式的增長，那么現(xiàn)如今AML治療格局是怎么樣的呢？在2022年4月14-17日線上舉辦的2021中國腫瘤學大會（CCO）上，中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院王迎教授以“急性髓系白血病的治療進展”為題，介紹了目前AML的治療格局。

傳統(tǒng)化療方案的探索

誘導治療的探索

王迎教授首先表示，盡管在很長一段時間內(nèi)，AML治療領域沒有新藥問世，但臨床工作者對于“7+3”治療方案的優(yōu)化和探索沒有停止。2009年發(fā)表于新英格蘭雜志的一篇研究，證明柔紅霉素（DNR）從45mg/m2提升至90mg/m2，使≥60歲AML患者緩解率和總生存期（OS）顯著改善。在該研究的亞組分析中，預后低危和中危組患者能從90mg/m2的DNR中，達到生存獲益，而高?；颊叩纳嫫诤途徑饴薀o明顯改善；伴NPM1突變的AML患者也能明顯獲益于90mg/m2DNR。隨后多個研究也證實，DNR 60-90mg/m2相較于45mg/m2，能為AML患者帶來顯著的生存獲益。中國成人急性髓系白血?。ǚ?/span>急性早幼粒細胞白血病）診療指南（2021年版）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）2021版指南、NCCN指南（2020年版）均一級DNR 60-90mg/m2聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-c）100-200mg/m2用于適合化療（fit）AML患者的治療。

中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院王建祥教授團隊的一項單臂研究探索了高三尖杉酯堿（HHT）聯(lián)合傳統(tǒng)“7+3”方案（HAD方案）的療效，AML患者CR率達到80.4%，3年OS率達到31.5%，3年無病生存（DFS）率達到41.5%；隨后，又在HAD方案的基礎上，提高阿糖胞苷（Ara-c）劑量至中劑量，AML患者的生存率和緩解率進一步提升，CR率達到92.0%，3年OS率達到58.7%，3年DFS率達到63.4%。2020年王建祥教授團隊于Clinical Cancer Research雜志上發(fā)表了一項中劑量Ara-c療效對比于標準劑量Ara-c的前瞻性隨機對照研究結果，與標準劑量組相比，中劑量組CR率提高至86.8%，且不良反應事件未增多；在亞組分析中，中危組、低危組、AML-ETO1和CEBPA雙突變患者更能獲益于中劑量。中國成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血?。┰\療指南（2021年版）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）2021版指南也將HAD方案作為fit AML患者的一線治療。

王迎教授對上述試驗總結道，上述誘導方案的改進使低危、中危、NPM1突變、AML-ETO1、CEBPA雙突變的AML患者的生存和緩解明顯改善，但高危AML患者的生存未能獲益于傳統(tǒng)方案的優(yōu)化，故其更需要新藥的開發(fā)和應用來改善預后結局。

緩解后治療的探索

對于完全緩解（CR）后的治療選擇，中國成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血?。┰\療指南（2021年版）給出了完善的，基于預后分層的治療十分重要。

對于移植后的維持治療，南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院劉啟發(fā)教授團隊2020年發(fā)表于Lancet Oncology的一項研究結果表明，F(xiàn)LT3-ITD陽性的AML患者移植后使用索拉非尼維持治療，累積復發(fā)率（CIR）降低且OS率提升。此外，陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院張曦教授團隊2020年發(fā)表于journal of clinical oncology一項研究結果表明，無特殊突變的AML患者移植后使用地西他濱維持治療，CIR降低且OS率提升。這些研究結果也寫入了中國成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜毎籽。┰\療指南（2021年版）的中。

新藥的治療探索

老年（≥60歲）和不適合化療（unfit）AML患者在僅有“7+3”方案時，預后較差，缺乏有效治療手段，但隨著新藥的問世，如BCL2抑制劑維奈克拉、去甲基化藥物地西他濱和阿扎胞苷，老年和unfit AML患者的治療選擇逐漸增多。王迎教授總結了老年（≥60歲）和不適合化療（unfit）AML患者的治療流程。

在適合化療的AML患者中，新藥的治療進展如何呢？王迎教授具體介紹道，2020年新英格蘭雜志發(fā)表一項維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷療效對比單藥阿扎胞苷用于伴有中高危細胞遺傳學特征的fit AML患者的研究，結果表明維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷能明顯提高不同亞組患者的CR+CRi率和OS率。2021年journal of clinical oncology發(fā)表了一項維奈克拉聯(lián)合FLAG-IDA用于復發(fā)難治性AML（R/R AML）和初治AML患者的研究，結果表明維奈克拉聯(lián)合FLAG-IDA使初治AML患者總體緩解率（ORR）達到97%，MRD陰性CR率達到96%，使R/R AML患者ORR達到72%，MRD陰性CR率達到69%，生存也有明顯獲益，不良事件以骨髓抑制為主。除了上述維奈克拉的研究外，F(xiàn)LT3抑制劑吉瑞替尼也取得了顯著進展，2019年新英格蘭雜志發(fā)表了吉瑞替尼與挽救性化療用于伴有FLT3突變的R/R AML患者的療效對比研究，結果表明相比于挽救性化療組，吉瑞替尼組能夠顯著提高ORR率（67.6% vs 25.8%），而且有更多的患者能橋接至異基因造血干細胞移植，中位OS顯著提高（9.3個月vs 5.6個月）。

王迎教授對該部分總結道，新藥的拓展不但為老年、unfit、復發(fā)難治性AML患者帶來了新的治療希望，也提高了伴有中高危遺傳學特征的fit AML患者的生存率和緩解率。此外，王迎教還授強調(diào)道，對于R/R AML患者應行染色體和二代基因突變檢測，以明確是否存在或新出現(xiàn)特異性的異常染色體和突變基因，進而為治療選擇提供幫助。

總結

王迎教授后總結道，隨著移植技術的完善和傳統(tǒng)化療方案的優(yōu)化，AML患者的生存率和緩解率逐年提升；同其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤一樣，AML也依賴于診斷、分層治療和規(guī)范診治，而且隨著各類靶向藥物的問世，診斷和預后分層對于AML的治療意義越來越重，臨床工作者需要予以相應重視。