梁馨苓教授：足細(xì)胞損傷相關(guān)性疾病的非激素藥物治療

足細(xì)胞損傷相關(guān)性疾病治療面臨的挑戰(zhàn)

目前，足細(xì)胞損傷相關(guān)性疾病面臨的主要挑戰(zhàn)可分為兩方面：首先，糖皮質(zhì)激素及傳統(tǒng)免疫抑制劑存在副作用，如感染、骨質(zhì)疏松" style="margin:0px;padding:0px;-webkit-tap-highlight-color:rgba(0, 0, 0, 0);">骨質(zhì)疏松以及庫欣綜合征；其次，傳統(tǒng)治療效果存在局限性，如僅接近60%的原發(fā)性膜性腎病患者完全/部分緩解，1/3的成人足細(xì)胞病存在激素或頻繁復(fù)發(fā)；神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑（CNI）具有依賴性。因此，尋找非免疫抑制靶點(diǎn)有望為足細(xì)胞損傷相關(guān)性疾病的治療帶來突破。

新靶點(diǎn)，新研究，老藥新藥都有效

1.老當(dāng)益壯——維生素D3與阿米洛利

梁教授團(tuán)隊(duì)對(duì)足細(xì)胞損傷的非免疫抑制靶點(diǎn)進(jìn)行了研究?；A(chǔ)研究顯示，維生素D3及阿米洛利可改善足細(xì)胞損傷。在臨床研究中，梁教授團(tuán)隊(duì)在糖尿病腎?。?/span>DN）患者中進(jìn)行前瞻性交叉對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)阿米洛利（2.5mg bid）可以減少尿蛋白肌酐比值，也可降低血清及尿液中的suPAR水平。這表明阿米洛利可以抑制suPAR及減輕蛋白尿。

2.朝陽新生——利妥昔單抗

CD20表達(dá)于從前B細(xì)胞到記憶B細(xì)胞在內(nèi)的多數(shù)B細(xì)胞，且不易內(nèi)化，更重要的是，CD20參與調(diào)控B細(xì)胞周期及成熟。因此，CD20是清除B細(xì)胞的有效靶點(diǎn)。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合，具有補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、直接凋亡作用和抗體依賴的細(xì)胞毒作用。

此外，利妥昔單抗還對(duì)T細(xì)胞有潛在影響。這是因?yàn)?/span>T細(xì)胞和B細(xì)胞存在密切的交互作用，如抗原遞呈、介導(dǎo)體液免疫。同時(shí)，抑制B細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能也產(chǎn)生抑制作用。

在治療足細(xì)胞疾病的方面，利妥昔單抗也有獨(dú)特的機(jī)制，如抑制T細(xì)胞釋放IL-13等細(xì)胞因子，抑制CD80表達(dá)，直接結(jié)合足細(xì)胞上的SMPDL3b，上調(diào)其表達(dá)及ASMase的活性，改善細(xì)胞骨架。

利妥昔單抗治療膜性腎病、MCD和FSGS的循證回顧

1.治療膜性腎病

B細(xì)胞針對(duì)足細(xì)胞表明抗原產(chǎn)生致病性抗體是膜性腎病發(fā)病的重要機(jī)制，利妥昔單抗可有效抑制B細(xì)胞產(chǎn)生致病性抗體。

GEMRITUX研究旨在評(píng)估利妥昔單抗治療膜性腎病的有效性和安全性，納入標(biāo)準(zhǔn)包括年齡＞18歲，確診特發(fā)性膜性腎病，6個(gè)月的治療仍有持續(xù)性腎病綜合征，蛋白尿（經(jīng)2次檢查確認(rèn)），估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＞30ml/min/1.73㎡；排除標(biāo)準(zhǔn)包括繼發(fā)性膜性腎病，懷孕或哺乳，活動(dòng)性感染，三個(gè)月有免疫抑制劑治療史。主要終點(diǎn)為隨訪6個(gè)月后的完全+部分緩解率。共納入患者75例，利妥昔單抗組37例，基線治療組38例。兩組間主要終點(diǎn)無差異（P = 0.21）。然而，利妥昔單抗能降低PLA2R抗體水平（P＜0.001），并且隨訪24個(gè)月后，其緩解率高于對(duì)照組（P = 0.03），并且兩組之間的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無差異。

MENTOR研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、非劣效性研究，評(píng)估了利妥昔單抗和環(huán)孢素的療效。共計(jì)納入74例患者，利妥昔單抗組39例，環(huán)孢素組35例。經(jīng)過12個(gè)月的隨訪，利妥昔單抗的緩解率不劣于環(huán)孢素，兩組在不良事件方面無差異。

RI-CYCLO研究是一項(xiàng)評(píng)估利妥昔單抗 vs.環(huán)磷酰胺（CTX）的隨機(jī)對(duì)照研究，入組74例蛋白尿＞3.5g/24h的膜性腎病患者。兩組患者分別使用利妥昔單抗或CTX。主要終點(diǎn)為12個(gè)月的完全緩解率。次要終點(diǎn)為24個(gè)月的完全+部分緩解率，以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論是主要終點(diǎn)，還是次要終點(diǎn)，兩組患者之間都未見差異。

此外，有研究顯示，與2次療法相比（2周共2次，每次1000mg/㎡），利妥昔單抗的4次療法（4周4次，每次375mg/㎡）更利于清除膜性腎病患者的B細(xì)胞，但是二者1年的蛋白尿下降無明顯差異。而在根據(jù)B細(xì)胞情況進(jìn)行個(gè)體化用藥方面，雖然個(gè)體化用藥的平均總劑量小于4次療法，但是二者尿蛋白和淋巴細(xì)胞下降趨勢(shì)未見明顯差異。

2021 KDIGO指南利妥昔單抗作為中、高、危膜性腎病患者的初始一線治療方案。我國(guó)的專家共識(shí)也利妥昔單抗用于治療存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或其他免疫抑制劑治療后未緩解/復(fù)發(fā)的膜性腎?。ㄗC據(jù)級(jí)別I）。

2.治療MCD/FSGS

早在2014年，就有學(xué)者在Lancet上發(fā)表了關(guān)于利妥昔單抗治療MCD的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。該研究入組了年齡＞2歲的復(fù)發(fā)性激素依賴性腎?。?/span>SDNS）及頻繁復(fù)發(fā)腎病（FRNS）患者。病理類型主要為MCD，占比近90%。干預(yù)治療為足量激素+利妥昔單抗375mg/㎡*4周4次，或安慰劑。主要研究終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)持續(xù)時(shí)間。研究結(jié)果顯示，利妥昔單抗的持續(xù)無復(fù)發(fā)時(shí)間高于安慰劑組（267 天 Vs. 101天）。

一項(xiàng)對(duì)比他克莫司和利妥昔單抗的單中心、開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證了利妥昔單抗的療效。入組患者為3~16歲的激素依賴且并未使用激素外其他藥物的腎病綜合征患者（疾病處于緩解期）。入組患者2/3為MCD，1/3位FSGS。他克莫司組在激素的基礎(chǔ)上增加他克莫司（靶濃度5~7ng/ml），激素逐漸減量，6個(gè)月內(nèi)停用激素，他克莫司使用1年；利妥昔單抗組在原有激素的基礎(chǔ)上增加利妥昔單抗（根據(jù)B細(xì)胞清除情況用藥），激素在使用4周后停用。主要終點(diǎn)為12個(gè)月時(shí)未復(fù)發(fā)患者的比例。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗組未復(fù)發(fā)比例明顯高于他克莫司組（90% Vs. 63.8%），利妥昔單抗組復(fù)發(fā)患者的B淋巴細(xì)胞水平明顯較高。此外，也有部分證據(jù)支持在成人FSGS中使用利妥昔單抗進(jìn)行治療。

綜合上述證據(jù)，KDIGO指南指出，對(duì)于兒童頻繁復(fù)發(fā)或激素抵抗的腎病綜合征，利妥昔單抗已經(jīng)成為治療的選擇之一；但是對(duì)于成人MCD患者，利妥昔單抗可否作為二線用藥尚需進(jìn)一步證實(shí)，該藥可作為頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴MCD的二線治療藥物。我國(guó)專家共識(shí)利妥昔單抗用于治療兒童頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴型腎病綜合征（證據(jù)級(jí)別I）；建議利妥昔單抗用于治療成人頻繁復(fù)發(fā)/激素依賴型微小病變腎?。ㄗC據(jù)級(jí)別II）；考慮利妥昔單抗可用于治療既往糖皮質(zhì)激素敏感的成人局灶性節(jié)段性腎小球硬化（證據(jù)級(jí)別III）。