醫(yī)療器械GCP|明確各方職責(zé)規(guī)范報告流程——關(guān)于臨床試驗期間安全性信息處置與報告的思考

臨床試驗期間安全性信息包括但不限于臨床試驗過程中所有不良事件、嚴(yán)重不良事件和器械缺陷，以及臨床試驗中風(fēng)險超過可能受益、可能影響受試者安全、可能影響醫(yī)療器械臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的相關(guān)問題或事件。加強對臨床試驗期間安全性信息處置與報告，有利于強化醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管法規(guī)制度研究，提升醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)水平,完善醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管制度。

  加強臨床試驗期間安全性信息處置與報告工作，需要充分了解國內(nèi)外相關(guān)規(guī)定，并結(jié)合我國醫(yī)療器械臨床試驗實際，明確申辦方、臨床試驗機構(gòu)和監(jiān)管部門等各方職責(zé)，規(guī)范監(jiān)管流程，進(jìn)一步完善醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)制度，強化醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管。

  國外關(guān)于安全性信息處置與報告規(guī)定

  各個國家和地區(qū)均高度重視醫(yī)療器械臨床試驗期間各類安全性信息的收集與整理。全球協(xié)調(diào)工作組（GHTF）于2012年發(fā)布的《關(guān)于上市前臨床研究期間的不良事件報告文件》，對醫(yī)療器械臨床試驗中的不良事件報告責(zé)任人、對象、報告時間、內(nèi)容及流程等提出了指導(dǎo)性意見。根據(jù)該文件，申辦者必須報告所有影響患者、使用者或第三方的嚴(yán)重不良事件，以及可能已經(jīng)導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的器械缺陷。對嚴(yán)重威脅健康的不良事件，要在48小時內(nèi)上報；對不是試驗過程造成的但可能由于器械缺陷導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的，要在30日內(nèi)上報；對由于器械缺陷導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重情況的嚴(yán)重不良事件，或由于器械缺陷的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件，要在10日內(nèi)上報；對由于器械缺陷導(dǎo)致的預(yù)期的非導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重情況的嚴(yán)重不良事件，要在30日內(nèi)上報。

  美國食品藥品管理局（FDA）規(guī)定，研究者應(yīng)完整、準(zhǔn)確、及時向申辦者及倫理委員會報告由器械缺陷引起的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件，報告時間不得超過知悉后的10個工作日。申報者對未預(yù)期的器械嚴(yán)重不良事件進(jìn)行評估，并在收到嚴(yán)重不良事件通知后10個工作日內(nèi)將評估結(jié)果報告給FDA、所有倫理委員會和研究者。事后，申報者還應(yīng)按照要求提交有關(guān)嚴(yán)重不良事件的補充報告。

  歐洲藥品管理局規(guī)定，研究者應(yīng)記錄所有不良事件（除非試驗方案另有規(guī)定），并在3日內(nèi)向申辦者報告由于器械缺陷導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件。申辦者需要保存研究者報告的所有不良事件的詳細(xì)記錄，并通過電子系統(tǒng)，使用統(tǒng)一電子表格，在2日內(nèi)向正在進(jìn)行臨床研究的歐盟各成員國報告。報告內(nèi)容包括臨床試驗計劃中確定的對評估該臨床研究結(jié)果至關(guān)重要的類型的任何不良事件、嚴(yán)重不良事件，以及若無適當(dāng)處理、干預(yù)或情況不佳時，任何可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的器械缺陷。報告期限應(yīng)考慮事件的嚴(yán)重程度。如果有必要，申辦者可以先提交一份不完整的初始報告，然后提交一份完整的報告。

  優(yōu)化我國安全性信息處置與報告要求

  我國《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》第四十二條規(guī)定，對于醫(yī)療器械臨床試驗期間出現(xiàn)的臨床試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件，或者其他嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息，臨床試驗申辦者應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求，分別向所在地和臨床試驗機構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告，并采取風(fēng)險控制措施；第四十三條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗中出現(xiàn)大范圍臨床試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件，或者其他重大安全性問題時，申辦者應(yīng)當(dāng)暫?；蚪K止醫(yī)療器械臨床試驗，分別向所在地和臨床試驗機構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告。

  新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》將醫(yī)療器械臨床試驗的不良事件定義為“在醫(yī)療器械臨床試驗過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗醫(yī)療器械相關(guān)”；將嚴(yán)重不良事件定義為“醫(yī)療器械臨床試驗過程中發(fā)生的導(dǎo)致死亡或者健康狀況嚴(yán)重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的缺陷、需要住院治療或者延長住院時間、需要采取醫(yī)療措施以避免對身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件”。

  同時，新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》還規(guī)定了臨床試驗各相關(guān)方對試驗期間安全性信息的處置方法與報告時限。第十五條規(guī)定，倫理委員會需要審查研究者報告的本臨床試驗機構(gòu)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件等安全性信息，審查申辦者報告的試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件等安全性信息；第二十條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量管理制度，涵蓋醫(yī)療器械臨床試驗實施的全過程，包括培訓(xùn)和考核、臨床試驗的實施、醫(yī)療器械的管理、生物樣本的管理、不良事件和器械缺陷的處理以及安全性信息的報告、記錄、質(zhì)量控制等制度；第三十二條規(guī)定，發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，研究者應(yīng)當(dāng)立即對受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧讷@知嚴(yán)重不良事件后24小時內(nèi)，向申辦者、醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)管理部門、倫理委員會報告，并按照臨床試驗方案的規(guī)定隨訪嚴(yán)重不良事件，提交嚴(yán)重不良事件隨訪報告；第三十三條規(guī)定主要研究者應(yīng)當(dāng)對收到的安全性信息及時處理，保證受試者得到適當(dāng)治療和隨訪；第三十四條，主要研究者應(yīng)當(dāng)按時向倫理委員會報告醫(yī)療器械臨床試驗的進(jìn)展，及時報告影響受試者權(quán)益和安全的事件或者對臨床試驗方案的偏離；第四十四條規(guī)定，申辦者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)醫(yī)療器械試驗期間安全性信息的評估和報告，當(dāng)在獲知死亡或者危及生命的臨床試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件后7日內(nèi)、獲知非死亡或者非危及生命的試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件和其他嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息后15日內(nèi)，向參與臨床試驗的其他醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會以及主要研究者報告，向申辦者所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告，向醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康管理部門報告，并采取風(fēng)險控制措施。

  在過去的實踐中，倫理委員會成員、研究者、臨床試驗機構(gòu)管理人員、申辦者均反映，臨床試驗期間的安全性信息報告存在以下主要問題：一是嚴(yán)重不良事件發(fā)生及處理詳細(xì)情況填寫不完整、不準(zhǔn)確，采集的數(shù)據(jù)難溯源；二是不能準(zhǔn)確判斷安全性信息與試驗醫(yī)療器械的關(guān)聯(lián)性，不能準(zhǔn)確判斷是否預(yù)期；三是跟蹤隨訪不及時，不能及時上報隨訪/總結(jié)報告；四是非研究者提供的安全性信息（如申辦方從其他來源獲知的器械缺陷等）難以收集；五是沒有填寫模板及說明。各方對試驗期間安全性信息的處置存在相關(guān)制度建設(shè)不完善，標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）不健全情況，同時認(rèn)為上報流程繁瑣或不便。

  在本次《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》修訂前期在調(diào)研過程中相關(guān)方反饋了以下情況：申辦者希望加強對臨床試驗期間安全性事件的報告和處理，完善流程和系統(tǒng)，制定報告和處理的具體要求，編撰通用上報模板，同時希望加強醫(yī)療器械臨床試驗期間安全性信息報告和處置專題培訓(xùn)；研究者則希望簡化報告流程；臨床試驗機構(gòu)管理人員建議制定詳細(xì)的電子化上報流程及辦法程序；倫理委員會成員希望能對嚴(yán)重不良事件分級處理審查；監(jiān)管者對于收到報告的處置希望有明確規(guī)定。

  針對以上問題和情況，新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》除對安全性信息報告流程進(jìn)行了優(yōu)化調(diào)整外，還配套發(fā)布了《嚴(yán)重不良事件報告表范本》，并編制了詳細(xì)的填寫說明，對與試驗器械相關(guān)性判斷、嚴(yán)重不良事件描述信息等方面提供了參考依據(jù)，進(jìn)一步統(tǒng)一安全性事件報告格式，明確了具體報告內(nèi)容。

  加強臨床試驗安全性信息關(guān)鍵環(huán)節(jié)管理

  對醫(yī)療器械臨床試驗期間的安全性信息報告和處理，應(yīng)明確安全性信息涉及各方的相關(guān)職責(zé)，按照報告-評估-審查-監(jiān)管四個流程來加強對臨床試驗安全性信息的監(jiān)管。

  第一，要規(guī)范研究者及申辦者報告評估流程和要求。研究者及申辦者是安全性信息的報告主體。新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定，研究者應(yīng)當(dāng)及時報告醫(yī)療器械臨床試驗中的安全性信息，申辦者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)醫(yī)療器械試驗期間安全性信息的評估和報告，并明確相關(guān)內(nèi)容與流程。

  主要研究者是臨床試驗中研究團(tuán)隊的負(fù)責(zé)人，應(yīng)對臨床試驗中出現(xiàn)的所有安全性信息處理與報告負(fù)責(zé)。主要研究者應(yīng)培訓(xùn)并督促研究者重視臨床試驗期間的安全性信息報告工作。一方面研究者要及時收集安全性信息，避免漏報或報告滯后現(xiàn)象，要明確自身職責(zé)，完整記錄其重要信息，按程序上報，并開展隨訪。另一方面臨床試驗機構(gòu)應(yīng)完善醫(yī)療器械臨床試驗中的安全性信息報告制度，根據(jù)新的政策對上報內(nèi)容和時限的要求建立SOP，加強對研究者在醫(yī)療器械臨床試驗中安全性信息報告知識的培訓(xùn)。

  申辦者應(yīng)當(dāng)建立安全性信息相關(guān)SOP，將其作為臨床試驗質(zhì)量管理體系的重要組成部分。同時建議申辦者制定臨床試驗方案時說明器械可能引發(fā)的不良事件和嚴(yán)重不良事件，并關(guān)注國內(nèi)外已有的相關(guān)報導(dǎo)，加強對研究者的培訓(xùn)。申辦者對臨床試驗負(fù)主體責(zé)任，應(yīng)當(dāng)建立覆蓋醫(yī)療器械臨床試驗全過程的質(zhì)量管理體系，質(zhì)量管理措施應(yīng)當(dāng)與臨床試驗的風(fēng)險相適應(yīng)；對嚴(yán)重不良事件類型、與試驗器械關(guān)聯(lián)性及是否預(yù)期、整個嚴(yán)重不良事件發(fā)生及處置情況，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)查、分析及評估，其中關(guān)聯(lián)性判斷尤為重要，且應(yīng)在規(guī)定時限內(nèi)上報與臨床試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件。

  第二，要提升倫理委員會的審查能力。倫理委員會所有委員應(yīng)根據(jù)倫理審查相關(guān)SOP，審查獲知的嚴(yán)重不良事件，明確審查方式、內(nèi)容、時限。各臨床試驗實施單位應(yīng)加強倫理委員會建設(shè)，提高其審查能力，加強倫理知識和相關(guān)法規(guī)的培訓(xùn)。倫理委員會可針對不同類型嚴(yán)重程度的安全性信息，采取分類分級審查方式提高審查工作效率，保證受試者安全，降低研究風(fēng)險。

  第三，要明確藥監(jiān)部門的監(jiān)管職責(zé)。各級監(jiān)管部門需完善監(jiān)管職責(zé)，及時發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械安全系統(tǒng)性風(fēng)險并及時消除管理區(qū)域內(nèi)醫(yī)療器械安全隱患。同時，監(jiān)管部門應(yīng)明確臨床試驗期間安全性信息報告的上報途徑，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》以及《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》）等相關(guān)要求，對臨床試驗機構(gòu)和臨床試驗項目進(jìn)行監(jiān)督檢查，并在檢查中關(guān)注安全性信息相關(guān)內(nèi)容。

  此外，開展安全性信息報告和處理專題培訓(xùn)、建立電子化上報系統(tǒng)及流程、制定監(jiān)管部門安全性信息報告處理程序，也有助于加強醫(yī)療器械臨床試驗期間安全性信息報告和處理，更好保證受試者安全。