一、背景
隨著經(jīng)濟快速發(fā)展和生活方式的改變,中國2型糖尿病的患病率具有逐年升高趨勢。2型糖尿病的并發(fā)癥是影響患者生活質(zhì)量甚至生存的重要因素,給患者和社會帶來了沉重負擔。雖然當前可選擇的降糖藥物種類較多,但仍然存在未被滿足的臨床需求,例如部分藥物療效不佳或療效不可持續(xù),或藥物不良反應(yīng)如低血糖、體重增加、胃腸道反應(yīng)、生殖系統(tǒng)感染或其它潛在安全性風險。因此,尋求安全、有效、平穩(wěn)的降糖藥物對于2型糖尿病的新藥開發(fā)是非常必要的。
同時,隨著降糖藥物臨床研發(fā)進展,一些藥物通過臨床研究證實其長期用藥的安全性,在降低血糖的同時還具有其它臨床獲益,如改善體重控制、降低心血管疾病、心衰、腎臟疾病發(fā)生和發(fā)展的風險,為2型糖尿病患者獲得更加安全、有效和治療提供了更優(yōu)的選擇。因此,隨著2型糖尿病治療理念及臨床實踐的變化,當前2型糖尿病藥物的臨床研發(fā)應(yīng)以患者為核心,通過科學、嚴謹?shù)难芯吭O(shè)計,獲得充分的數(shù)據(jù),形成完整的證據(jù)鏈條,證實藥物在目標人群中的獲益大于風險,并積極在研發(fā)過程中探索及證實藥物臨床獲益,明確藥物治療定位。
該《技術(shù)指導原則》是在CDE于2012年發(fā)布的《治療糖尿病藥物及生物制品臨床試驗指導原則》基礎(chǔ)上,結(jié)合2型糖尿病疾病特征、治療理念及臨床實踐變化、臨床診療指南更新以及藥物臨床研發(fā)進展,針對當前2型糖尿病降糖藥物臨床試驗設(shè)計所提供的建議。本《技術(shù)指導原則》主要適用于針對成人2型糖尿病的非胰島素類、單一組分降糖藥物的化學藥品和治療用生物制品,不涉及1型糖尿病藥物研發(fā),其它類型的新藥如胰島素類藥物或其它治療方法也可參考本《技術(shù)指導原則》當中的建議。
二、總體考慮
(一)全程、全面兼顧多種代謝異常進行研發(fā)
2型糖尿病患者常合并代謝綜合征的一個或多個組分,如高血壓、血脂異常、肥胖等,而包括高血糖在內(nèi)的代謝綜合征各個組分的異常有共同的病因如胰島素抵抗。體內(nèi)代謝是一個復雜、互相影響的過程,其它代謝異常也會使2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險、進展速度及危害增加。降糖藥物的臨床研發(fā),應(yīng)從立項開始就考慮到試驗藥物對高血糖之外的代謝綜合征各個組分的影響,通過臨床研究探索試驗藥物對包括糖代謝在內(nèi)的整個代謝過程的影響,以不引起或增加其它代謝異常風險為安全底線,同時探索其潛在獲益。
例如,當前已有研究顯示,多個胰高糖素樣肽-1 受體激動劑(GLP-1 RA)不僅可改善血糖控制,還可以改善脂代謝異常、高血壓和體重。對于合并肥胖的2型糖尿病患者,當生活方式干預無效時,則可使用此類藥物同時進行血糖及體重的控制。
(二)建立科學、嚴謹?shù)恼w研究計劃
降糖藥物新藥的研發(fā)需以臨床需求為導向,通過明確藥物作用機制及特點,在研發(fā)之初建立整體研究計劃。新藥開發(fā)需要通過體外、體內(nèi)等藥效動力學(PD)研究,充分闡明試驗藥物的作用機制和藥理學特征。這一方面有助于在早期探索性研究中對所關(guān)注的合理PD指標進行驗證,另一方面有利于早期識別試驗藥物潛在風險或提示其它臨床獲益,確定更加合理的潛在獲益人群。
2型糖尿病藥物臨床試驗的主要治療目的為改善患者血糖控制。有效降糖是監(jiān)管機構(gòu)批準降糖藥物上市核心的條件之一。血糖改善是降糖藥物開發(fā)的首要目的,但作為慢性病長期用藥,其不應(yīng)作為藥物開發(fā)的單一目標及研發(fā)終點。
安全、平穩(wěn)降糖是目前降糖藥物評價的重要關(guān)注內(nèi)容。以磺脲類藥物為代表的胰島素促泌劑在降低血糖方面具有明確的療效,但低血糖是此類藥物一直以來突出的安全性問題;雖然近年來上市的新降糖機制藥物如SGLT2抑制劑等,單獨使用不增加低血糖發(fā)生風險,但也暴露出了增加生殖系統(tǒng)感染風險等缺點;此外,雖然2型糖尿病患者可能同時伴有多種合并癥及并發(fā)癥且本身發(fā)生心血管、腎臟等疾病的風險較高,但試驗藥物需要通過臨床安全性匯總數(shù)據(jù)證實,試驗藥物長期應(yīng)用后不會進一步增加相關(guān)風險導致嚴重的結(jié)局。因此,在降糖藥物研發(fā)過程中應(yīng)全面收集安全性數(shù)據(jù)并予以分析,以綜合評估藥物的獲益風險。
糖尿病的并發(fā)癥和合并癥是2型糖尿病患者臨床治療中選擇降糖藥的重要依據(jù)。近年來,已有多種GLP-1 RA通過心血管結(jié)局試驗(CVOT)證實了可以降低伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人2型糖尿病患者的主要心血管不良事件發(fā)生風險,部分GLP-1 RA在改善體重方面顯示了良好的療效;SGLT2抑制劑除了在具有心血管疾病高危因素的成人2型糖尿病患者中有心血管獲益外,還在具有慢性腎?。–KD)和心衰的成人2型糖尿病患者中被證實具有改善腎臟和心衰臨床結(jié)局的作用。這些除降糖研究以外更多的臨床研究數(shù)據(jù)為上述藥物的臨床定位及獲益人群的用藥選擇提供了充分、有力的證據(jù)。鼓勵在臨床研發(fā)過程中,根據(jù)藥物作用特點,有計劃的納入潛在獲益人群,充分探索試驗藥物降糖以外的臨床獲益。
(三)適時開展藥物相互作用及特殊人群用藥研究
建議在臨床研發(fā)中盡早開展藥物相互作用及特殊人群用藥研究,為給藥方案是否需要調(diào)整及獲益風險評估提供充分依據(jù)。
1、藥物相互作用研究
2型糖尿病患者常伴有其它代謝異?;蚧A(chǔ)疾病,患者會接受一種或多種其它藥物,多重用藥可能增加藥物相互作用的風險,因此鼓勵在研究過程中積極探索試驗藥物與常用合并用藥的相互作用。此外,二甲雙胍目前仍然為臨床指南中被廣泛的一線用藥,建議在新藥開發(fā)的早期考慮試驗藥物與二甲雙胍聯(lián)合用藥的可行性,開展與二甲雙胍聯(lián)合用藥對藥代動力學影響研究。
2、特殊人群用藥研究
糖尿病腎病是糖尿病患者主要的慢性并發(fā)癥之一,中國約20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病,其中2型糖尿病患者在診斷時即可伴有糖尿病腎病。隨著腎臟微血管病變進展,患者逐漸出現(xiàn)微量白蛋白尿等早期腎臟病變表現(xiàn),進而由于腎臟功能失代償引起更嚴重的腎臟損傷,而糖尿病腎病已成為CKD和終末期腎病的主要原因。針對糖尿病腎病在2型糖尿病患者中較為廣泛的患病特點,為實現(xiàn)試驗藥物適用范圍可以覆蓋更加全面的人群,建議盡早在肝、腎功能損傷患者中開展研究,尤其關(guān)注試驗藥物在不同腎功能水平患者中的獲益風險。
2型糖尿病患者以中、老年為主,在考慮合并用藥及肝、腎功能的同時,也鼓勵在研究中納入不同年齡段的研究人群,如年齡≥65歲以上的老年患者;近年來青少年2型糖尿病患病率逐漸增加,若藥物對生長發(fā)育無影響,可考慮在合適的研究中納入小于18歲的人群。