功能性二尖瓣反流的新觀點(diǎn)

功能性二尖瓣關(guān)閉不全 (functional mitral regurgitation，F(xiàn)MR) 是由整體或節(jié)段性左心室 (left ventricle，LV) 功能障礙或左心房 (left atrium，LA) 擴(kuò)張引起的，導(dǎo)致二尖瓣環(huán)擴(kuò)張、乳頭肌移位和二尖瓣 (mitral valve，MV) 瓣葉栓系和瓣葉重構(gòu)。FMR 的患病率在美國持續(xù)上升。即使輕度 FMR 也與不良臨床預(yù)后相關(guān)。超聲心動圖是評估二尖瓣關(guān)閉不全類型和嚴(yán)重程度的主要成像方式。FMR 的治療取決于病因。針對潛在左室功能障礙的循證藥物治療和心臟再同步化療法仍然是治療的主要手段。對于盡管已進(jìn)行優(yōu)藥物治療（optimal medical therapy，OMT），仍有癥狀的患者可考慮進(jìn)行手術(shù)或經(jīng)皮二尖瓣干預(yù)治療。這篇文章回顧了FMR的病理生理學(xué)、影像學(xué)診斷和治療方法的選擇，重點(diǎn)介紹該領(lǐng)域的新進(jìn)展。

引言

二尖瓣關(guān)閉不全 (mitral regurgitation，MR) 很常見，約占總?cè)丝诘?2.5%。二尖瓣疾病的患病率隨年齡增長而增加，＞ 13% 的 75 歲以上患者患有二尖瓣疾病。進(jìn)行性 MR 可導(dǎo)致左心室 (left ventricle，LV) 擴(kuò)大和功能障礙、充血性心力衰竭和死亡。

MR可分為兩大類：原發(fā)性（primary）或器質(zhì)性（organic），繼發(fā)性（secondary）或功能性（functional）。原發(fā)性 MR 是由于瓣葉、腱索和瓣環(huán)的病變而發(fā)生的，而繼發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全是由于基礎(chǔ)左心房 (left atrium，LA) 或左心室 (left ventricle，LV) 功能障礙導(dǎo)致二尖瓣瓣葉對合（coaptation）失敗引起的，而二尖瓣自身結(jié)構(gòu)正常。

在美國，F(xiàn)MR 的患病率為 160-280 萬，預(yù)計(jì)到 2030 年將有大約 400 萬人被診斷出患有 FMR。20%的心肌梗死 (MI) 后和高達(dá) 50% 的心力衰竭 (HF) 患者會發(fā)生FMR。即使是輕微的FMR也會導(dǎo)致不良的心血管結(jié)局。FMR的機(jī)制和治療是復(fù)雜和有爭議的。指南導(dǎo)向的藥物治療（Guideline-directed medical therapy，GDMT）和心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）是治療的主要支柱。經(jīng)仔細(xì)篩選的一小部分患者會受益于手術(shù)或經(jīng)皮邊緣對邊緣經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù) (MitraClip)。然而，由于二尖瓣解剖結(jié)構(gòu)和位置復(fù)雜，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù) (TMVR) 并未取得與經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)相同的成功。本文回顧了 FMR 治療的病理生理學(xué)、影像學(xué)方法和新進(jìn)展。

病理生理學(xué)

二尖瓣裝置（mitral valve apparatus）由二尖瓣環(huán)、前后瓣葉和二尖瓣 支撐結(jié)構(gòu)組成，包括前外側(cè)和后內(nèi)側(cè)乳頭肌和腱索。MV 的功能（compentency）取決于多種因素，包括左心室收縮引起 MV 閉合、適當(dāng)?shù)碾焖鏖L度和防止瓣葉脫垂進(jìn)入左心房的瓣葉張力，以及形成密封性的適當(dāng)?shù)陌耆~對合（coaptation）。瓣膜功能不全可由瓣膜或瓣膜下結(jié)構(gòu)的任何組成部分的結(jié)構(gòu)或功能異常引起。

(AF) 和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭 (HFpEF) 患者。LA 擴(kuò)張將瓣環(huán)和瓣葉連合部位向上牽拉，導(dǎo)致前 瓣葉運(yùn)動變平和限制，導(dǎo)致瓣葉束縛。

心室 FMR 的發(fā)生是由于整體或節(jié)段性 LV 變形和功能障礙。局部的基底下壁或下外側(cè)壁功能障礙通常導(dǎo)致乳頭肌向心尖和后外側(cè)移位，隨后導(dǎo)致兩個瓣葉栓系，其中后瓣葉受累更明顯。MR 反流束通常向后，但如果兩個瓣葉均向心尖栓系，如整體 LV 功能障礙所見，則反流束可為中心性。節(jié)段性 LV 變形是主要機(jī)制，因?yàn)樗鼪Q定了 MR 嚴(yán)重程度，與整體 LV 重塑無關(guān)。

瓣葉重構(gòu)不足是導(dǎo)致 VFMR 和 AFMR 發(fā)生的另一個關(guān)鍵機(jī)制。在左心房或左心房擴(kuò)張的患者中，瓣葉面積增加高達(dá) 35%，瓣葉與瓣環(huán)面積比幾乎增加了兩倍。然而，瓣葉面積的增加相對于瓣環(huán)較小，導(dǎo)致瓣葉對合不良和反流。此外，還有其他因素，例如由于射血分?jǐn)?shù)低而導(dǎo)致的 MV 閉合力降低，以及瓣膜或瓣膜下結(jié)構(gòu)幾何形狀異常也起作用。

缺血性和非缺血性 FMR

任何缺血性或非缺血性過程都可能引起急性或慢性 LA 或 LV 功能障礙，導(dǎo)致瓣葉栓系和功能性 MR。缺血是導(dǎo)致 FMR 的心室功能障礙常見的病因，尤其是在前、下或下外側(cè)壁缺血或梗塞之后。FMR 的非缺血性病因包括 AF 和非缺血性心肌病 (NICM)。

下和下外側(cè) MI 導(dǎo)致左室基底部運(yùn)動不能或運(yùn)動障礙，導(dǎo)致后葉栓系和向后的MR反流束。相對保留EF的HF患者也可發(fā)生嚴(yán)重的 MR。在前壁 MI時，左室前壁功能障礙對前瓣葉施加縱向張力，但不會導(dǎo)致足夠的栓系來產(chǎn)生 MR。前壁 MI 的 FMR 僅發(fā)生在兩個乳頭肌的后側(cè)和心尖側(cè)栓系時，以上通常發(fā)生在廣泛前壁引起的低 EF 和較大的 LV 容積時。

功能性 MR 的嚴(yán)重性是可變的

FMR 的嚴(yán)重程度是動態(tài)的，且在心動周期中會發(fā)生變化。繼發(fā)于 MR 的反流通常發(fā)生在收縮早期和晚期，在收縮中期，當(dāng) LV 施加大二尖瓣關(guān)閉力量并縮小瓣口時，反流會減少。MR 嚴(yán)重程度也隨著負(fù)荷條件的變化和可誘導(dǎo)可逆缺血的發(fā)生而變化。

由于缺血性或非缺血性疾病導(dǎo)致基礎(chǔ)栓系病理生理的患者可能由于負(fù)荷條件改變產(chǎn)生的 LV 體積和幾何形狀的變化而使 MR 惡化。靜息時輕度或中度 MR 會因運(yùn)動、仰臥位或全身性高血壓而惡化。運(yùn)動和仰臥位可增加靜脈回流、左心室大學(xué)、瓣環(huán)擴(kuò)張和小葉栓系。體循環(huán)高血壓會增加后負(fù)荷，從而使 MR 惡化。壓力誘導(dǎo)的基底下壁或下側(cè)壁缺血性運(yùn)動機(jī)能減退和運(yùn)動失能可惡化瓣葉栓系和的運(yùn)動機(jī)能導(dǎo)致小葉束縛和增加MR嚴(yán)重程度。這種 FMR 程度的可變性，可解釋靜息時輕度至中度缺血性 MR 患者的勞力性或夜間呼吸困難和肺水腫的機(jī)制。

影像學(xué)評估

FMR 的影像學(xué)評估包括應(yīng)用超聲心動圖和心臟MRI（必要時）評估二尖瓣裝置和左心室、左心房大小等結(jié)構(gòu)改變，及對MR嚴(yán)重程度進(jìn)行定量評估。

超聲心動圖

經(jīng)胸超聲心動圖 (Transthoracic echocardiography，TTE) 系可用于評估 左心室收縮功能、二尖瓣瓣葉和瓣環(huán)結(jié)構(gòu)、左心房大小、局部或整體左心室重構(gòu)和肺動脈高壓嚴(yán)重程度的成像方法。當(dāng)TEE未能充分評估FMR嚴(yán)重程度及其病因時，可采用經(jīng)食道超聲心動圖 (Transesophageal echocardiography，TEE) 這種半-無創(chuàng)成像。FMR 嚴(yán)重程度可通過定性和定量方法進(jìn)行評估（表 1）。定量評估可通過血流匯聚（flow convergence）分析（譯者注：即PISA法）完成，包括計(jì)算反流容積、反流分?jǐn)?shù)和有效反流口面積。因反流口呈新月形，多普勒超聲通過PISA法計(jì)算有效反流口面積可能會低估 FMR 的嚴(yán)重程度?；蚩刹捎弥鲃用}前向每搏輸出量和總搏出量的容積法評估反流量，這樣不受有效反流孔面積和反流口幾何形狀的動態(tài)變化的影響。定義 FMR 嚴(yán)重程度的佳標(biāo)準(zhǔn)仍有爭議。如有效反流口面積>0.2 cm 2或反流容積 > 30 mL，ESC指南將 FMR 定義為重度。2020 AHA/ACC指南對原發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全和FMR采用相同的標(biāo)準(zhǔn)診斷重度MR，即如有效反流孔面積 >0.4 cm 2和反流體積 >60 mL，則為重度。

重度FMR的診斷標(biāo)準(zhǔn)

血流匯聚（FC）、縮流頸（VC）、反流束面積（jet area）

PISA法

容積法

此外，超聲心動圖尚有助于識別 CRT應(yīng)答（responder）者。CRT 后出現(xiàn) MR 顯著降低的一些預(yù)測因素包括：LV 下壁和前壁之間的達(dá)峰時間（time to peak）顯著延遲、保留的后壁縱向和徑向應(yīng)變及 MR 反流束面積/左心房面積 < 40%（Echocardiography. 2009;26(4):420-430.）、前壁-室間隔至后壁徑向不同步 >200 ms、無重度左室擴(kuò)張嚴(yán)重的 LV （LVESDi <29 mm/m 2）和乳頭肌附著部位超聲心動圖未顯示瘢痕（Circ Heart Fail. 2013;6(4):685-693.）。

超聲心動圖預(yù)測FMR患者CRT應(yīng)答

預(yù)測MR患者CRT應(yīng)答的評分（每項(xiàng)各計(jì)一分）：

（1）前壁-室間隔至后壁徑向不同步 >200 ms；

（2）無重度左室擴(kuò)張嚴(yán)重的 LV （LVESDi <29 mm/m 2）

（3）乳頭肌附著部位超聲心動圖未顯示瘢痕（室壁運(yùn)動評分指數(shù)≤2.5）

采用超聲心動圖描述FMR 的特征具有一定的固有缺陷。定量多普勒評估法依賴于操作者，可重復(fù)性有限。此外，非圓形反流口、多個反流束的存在及 MR 在心動周期中的動態(tài)特性使得對 FMR 嚴(yán)重程度的急性評估具有挑戰(zhàn)性。為了降低變異，應(yīng)盡可能評估多個參數(shù)，例如縮流頸、肺靜脈收縮期血流逆逆流、EF 流入速度（注：原文為EF inflow velocity）和 3D 超聲成像。3D 超聲心動圖比 2D 超聲心動圖能更深入地了解 FMR 的發(fā)生機(jī)制，且能更準(zhǔn)確地定量分析 LV 容積、MV 形變程度和反流口表面積。（Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(1):125-133.）

3D-PISA Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(1):125-133.

負(fù)荷超聲心動圖是另一種用于評估 FMR 的成像方法。多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖可確定通過血運(yùn)重建可恢復(fù)存活心肌的范圍。然而，因多巴酚丁胺改變了負(fù)荷條件，在血流動力學(xué)評估中沒有那么有用。另一方面，運(yùn)動可用于評估功能性 MR 對靜息時輕度至中度缺血性 MR 和勞力性呼吸困難的患者的意義，這與 LV 功能障礙和靜息時反流的程度不成比例。運(yùn)動負(fù)荷超聲心動圖也是用于原因不明的肺水腫患者和運(yùn)動后嚴(yán)重的動態(tài) MR 患者的一項(xiàng)重要的影像學(xué)檢查方法。（Echocardiogr. 2010;11(10):i11-i17.）

心臟磁共振

心臟 MRI 是評估 FMR 的一種非侵襲性影像診斷方法，通常作為超聲心動圖的補(bǔ)充和替代方法。心臟 MRI可對反流容積和反流分?jǐn)?shù)進(jìn)行精確判斷。定量評估的標(biāo)準(zhǔn)方法為計(jì)算 LV SV 之間的差異，該差異是通過電影穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動成像的平面描記法和相位對比法測量主動脈收縮期前向血流（AoPC）獲得。其他方法包括計(jì)算 LV SV 和 RV SV 之間的差異、二尖瓣血流 SV 和 AoPC 之間的差異，及通過具有回顧性二尖瓣追蹤的 4D-flow CMR 直接定量評估 MR 容積。此外，CMR 還可對 LA 和 LV 大小和功能、瓣葉、瓣下結(jié)構(gòu)、心肌組織和 LV 重構(gòu)程度等進(jìn)行全面檢查。這有助于確定基礎(chǔ)心肌病變的病因并定位 FMR 的幾何學(xué)機(jī)制，從而有利于手術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (PCI) 計(jì)劃并預(yù)測介入療效。

磁共振定量評估方法

Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):298-312.

Thorac Dis. 2017;9(Suppl 4):S246-S256.

AoPC

磁共振容積法

治療

通過超聲心動圖（必要時進(jìn)行心臟MRI）對功能性 MR 及其嚴(yán)重程度進(jìn)行評估。缺血性 MR 通過冠狀動脈血運(yùn)重建治療，可改善左室功能并減輕功能性MR嚴(yán)重程度，尤其在冠狀動脈疾病 (coronary artery disease，CAD) 已導(dǎo)致大面積冬眠心?。╤ibernating myocardium）的情況下。冠狀動脈旁路移植術(shù) (coronary artery bypass grafting，CABG) 術(shù)后 MR 的減輕通常由于 LVEF 的改善和 LV 容積的減小。只進(jìn)行冠脈血運(yùn)重建的手術(shù)方式僅在 50% 患者中降低了 MR 的嚴(yán)重程度，且多數(shù)患者殘留顯著 MR。對于沒有阻塞性 CAD 的患者，藥物治療和必要時進(jìn)行二尖瓣干預(yù)系適宜的治療方式。

指南導(dǎo)向藥物治療

（GDMT，Guideline-directed medical therapy）

由于繼發(fā)于左室功能障礙，故優(yōu)化左室重塑的藥物治療是FMR的一線治療方法。所有患者均應(yīng)接受 GDMT ，以治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭 (HFrEF)。β-受體阻滯劑（Beta-blockers）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑 (Angiotensin receptor blockers，ARB) 可逆轉(zhuǎn)左室重塑，同時減少左室容積和降低MR嚴(yán)重程度。血管緊張素受體 II 拮抗劑- 腦啡肽酶抑制劑 (angiotensin receptor II blocker – neprilysin inhibitor，ARNI) 沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril-valsartan）已被證明比單獨(dú)應(yīng)用 ACEI和 ARB 降低 FMR程度更顯著。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（Mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）作為 GDMT 的一部分應(yīng)在有指征時使用。應(yīng)用利尿劑或終末期腎病患者進(jìn)行超濾治療可降低容量超負(fù)荷，應(yīng)用血管擴(kuò)張劑（如硝酸酯類、肼屈嗪）優(yōu)化左室前負(fù)荷和后負(fù)荷，亦有助于降低 MR 的嚴(yán)重程度。

心臟再同步化治療

(Cardiac resynchronization therapy，CRT)

心臟再同步化治療（CRT）對于存在嚴(yán)重左室功能不全和寬 QRS波伴左束支傳導(dǎo)阻滯形態(tài)心電圖的繼發(fā)性 FMR 患者有效。CRT 可穩(wěn)定和降低靜息 FMR嚴(yán)重程度，隨即改善患者臨床癥狀。CRT 后FMR嚴(yán)重程度降低者 占 23 -35%，CRT 后殘余 FMR 與不良臨床結(jié)局相關(guān)，包括心肌重構(gòu)和低生存率。CRT 可迅即恢復(fù)乳頭肌正常的電機(jī)械順序和相鄰的室壁收縮能力，可使靜息EROA減少近 50%。然而，CRT后的早期效應(yīng)不能預(yù)防動態(tài)惡化的運(yùn)動時MR 。CRT 的長期有益作用發(fā)生在植入后 3-6 個月，通過逆轉(zhuǎn)左心室重塑、改善左室收縮功能、減少左室容積和恢復(fù)心室同步收縮等來達(dá)到。

鑒于CRT 無反應(yīng)者中殘余 FMR 所具有的預(yù)后意義，故須及早識別 CRT 無反應(yīng)者，以便在疾病極其晚期之前處理殘余 FMR。因此，對于 CRT 早期無反應(yīng)者（出院前 TTE 檢查無乳頭肌再同步、室間隔閃爍或心尖搖擺后退）或 CRT 反應(yīng)概率低（終末期HF、左室心肌活力差、乳頭肌附著部位纖維瘢痕、不成比例的 MR 和心肌纖維化），應(yīng)同時進(jìn)行二尖瓣的干預(yù)。在急性反應(yīng)良好且 CRT 反應(yīng)中等概率的患者中，應(yīng)在 3 個月的觀察等待期后重新評估 FMR。

外科和介入干預(yù)

已進(jìn)行了藥物治療和 CRT仍有癥狀 (NYHA II-IV) 的患者，需外科手術(shù)或經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療對二尖瓣進(jìn)行干預(yù)。二尖瓣干預(yù)前的關(guān)鍵問題是心力衰竭是由功能性二尖瓣關(guān)閉不全還是原發(fā)病左室功能不全引起的。做出此判斷需確定 MR 的嚴(yán)重程度是否與左室功能不全的程度成比例（Proportionate）或不成比例（Disproportionate）。合并明顯左室擴(kuò)大 (LVEDD>65 mm)、EF嚴(yán)重降低（ <20% ）、梗死瘢痕形成或左室心肌失活的患者可能無法從對二尖瓣干預(yù)中受益，因?yàn)樽笫乙汛嬖诓豢赡嫘灾貥?gòu)，且可能是導(dǎo)致心衰的原發(fā)病因。

外科治療

無證據(jù)表明 FMR 的手術(shù)治療可延長生存期，但它可減輕 HF 癥狀。CABG 同期對中重度 MR 進(jìn)行干預(yù)以減少術(shù)后 MR 并改善癥狀和運(yùn)動耐量是合理的。但不針對 FMR 進(jìn)行單純的二尖瓣手術(shù)。二尖瓣手術(shù)干預(yù)方法包括限制性瓣環(huán)成形術(shù)、修復(fù)和置換。相對于瓣膜置換術(shù)，二尖瓣修復(fù)術(shù)的圍術(shù)期死亡率較低；但左室重構(gòu)和生存率相似。瓣環(huán)成形術(shù)使用小環(huán)以減少瓣環(huán)擴(kuò)張，該成形環(huán)可改善瓣葉對合（coaptation），進(jìn)而降低 MR 嚴(yán)重程度。重要的是，瓣環(huán)成形術(shù)不能修復(fù)原發(fā)的左室功能不全，因此左室重構(gòu)仍在繼續(xù)，MR 復(fù)發(fā)很常見。部分患者在 MV 修復(fù)后沒有復(fù)發(fā)性 MR，并表現(xiàn)出明顯的逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。這些患者的術(shù)前左心室舒張末期直徑 LVEDD <65 mm，無基底壁室壁瘤或運(yùn)動障礙，亦無明顯的瓣葉栓系。除此之外，建議使用保留腱索的生物瓣二尖瓣置換。MV 成形和置換后的死亡率分別為 1.5% 和 5%，但在八十多歲的人中可高達(dá) 18%。

因缺乏降低死亡率的益處和高圍術(shù)期死亡率風(fēng)險(xiǎn)促使發(fā)展了旨在改善瓣葉栓系和 LV 幾何形狀的瓣環(huán)下修復(fù)技術(shù)以及用于 MV 修復(fù)的經(jīng)導(dǎo)管方法，例如 MitraClip。MV 修復(fù)和置換收效甚微，因?yàn)檫@些術(shù)式旨在治療瓣膜本身病變，并不能解決原發(fā)的左室功能障礙。為此，已發(fā)展出其他的瓣環(huán)下修復(fù)策略，例如切斷二級腱索、瓣葉擴(kuò)大、乳頭肌懸吊和標(biāo)化的乳頭肌再定位。其中，標(biāo)化的乳頭肌再定位以及瓣環(huán)成形術(shù)的初步結(jié)果是有希望的，需進(jìn)一步評估以指導(dǎo)臨床應(yīng)用

乳頭肌再定位

經(jīng)皮經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)

經(jīng)皮經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)（Percutaneous Transcatheter MV Repair）是高危心肌病和STS評分 >8% 的患者一種治療選擇。MitraClip 裝置和 Carillon 二尖瓣輪廓系統(tǒng)（Carillon mitral contour system，Cardiac Dimensions，Kirkland，Washington）是兩種可以通過經(jīng)皮導(dǎo)管手術(shù)的治療方式。MitraClip 將二尖瓣瓣葉的邊緣夾在一起，將一個大的反流口改為兩個較小的反流口。而 Carillon 二尖瓣輪廓系統(tǒng)是一種置于冠狀竇中的二尖瓣環(huán)成形術(shù)器械，以減少二尖瓣環(huán)大小，從而減少FMR。此外，還有其他幾種用于通過直接瓣環(huán)成形（direct annuloplasty）、腱索修復(fù)(chordal repair)、增強(qiáng)對合(enhanced coaptation)進(jìn)行二尖瓣修復(fù)的經(jīng)皮介入裝置，這些技術(shù)尚處于不同的發(fā)展階段。

MitraClip

Carillon

MitraClip

EVEREST II 試驗(yàn)顯示MitraClip相比外科手術(shù)能提高術(shù)后30天安全性，但在降低 MR 嚴(yán)重程度方面較外科為差。在 COAPT 試驗(yàn)中，治療組的 LVEDV 降低了 5.4 ml，而對照組的 LVEDV 升高了 17.5 ml（p < 0.001）。

隨后的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了 MitraClip 在 FMR 患者中的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果。MITRA-FR試驗(yàn)將 304 名中至重度 MR、LVEF  15-40% 且有癥狀的心力衰竭患者隨機(jī)分配至 GDMT組和GDMT+MitraClip組，1 年死亡率和心衰住院率沒有差異。COAPT試驗(yàn)將 614 名有癥狀（NYHA II-IV），且盡管已進(jìn)行GDMT治療LVEF仍在20-50%中的患者隨機(jī)分配到繼續(xù) GDMT組 和 MitraClip組。使用 Mitra Clip 后，隨訪1年MR 嚴(yán)重程度、患者生活質(zhì)量、6 分鐘步行距離和左室大小均較GDMT組低，隨訪2 年時 HF 住院率、死亡率較GDMT組更低。

這些不同的結(jié)果可能是由于研究人群的差異造成的。MITRA-FR 納入的患者左室擴(kuò)張更明顯，但 MR 程度更輕，平均 LVEDV 為 252 mL，EROA為 31 mm 2 。相比之下，COAPT 納入的患者M(jìn)R嚴(yán)重程度與左室功能不全不成比例，平均 LVEDV 為 192 mL，有效反流有可能從二尖瓣夾閉中受益的患者是 MR嚴(yán)重程度 與左室功能不全嚴(yán)重不成比例的患者，因?yàn)橹饕驗(yàn)镸R促使此類患者的 HF。然而，隨后對MITRA-FR 試驗(yàn)中不成比例 MR 的患者進(jìn)行TMVr治療的事后分析（post hoc analysis）顯示出中性結(jié)果，由此產(chǎn)生以下質(zhì)疑：成比例（Proportionate）和不成比例（Disproportionate） MR概念作為兩個臨床試驗(yàn)結(jié)果不同的原因。此外，這兩項(xiàng)試驗(yàn)都使用超聲心動圖標(biāo)準(zhǔn)對 MR 進(jìn)行定量分析，如通過計(jì)算易出錯的有效反流量，從而增加了可能無法準(zhǔn)確分類成比例和不成比例的 FMR 的可能性。

MitraClip 圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生增加了發(fā)病率和死亡率。并發(fā)癥主要是由于需較大的血管腔內(nèi)入路和經(jīng)房間隔穿刺造成的。一些常見并發(fā)癥包括入路血管并發(fā)癥、出血和血栓栓塞事件，包括可通過 可由MRI檢測的沉默性腦卒中 、 新發(fā)心房顫動 (2.4%) 、急性腎損傷（高達(dá) 18%）、醫(yī)源性房間隔缺損和器械相關(guān)并發(fā)癥（持續(xù)性 MR、二尖瓣狹窄和結(jié)構(gòu)性器械故障）。

然而，目前的指南指出 MitraClip 可在以下患者中植入：中至重度 MR、NYHA III-IV 癥狀、良好解剖結(jié)構(gòu)、STS 風(fēng)險(xiǎn) >8% 和預(yù)期壽命 2 年的患者。包括以下內(nèi)容：抓握區(qū)瓣葉鈣化少，對合長度至少為 2 mm，對合深度小于 11 mm，MV 面積 > 4 cm 2。

Carillon

TITAN 試驗(yàn)和REDUCE-FMR試驗(yàn)顯示Carillon 裝置能顯著降低FMR、左室收縮末期容積 (LVESV) 和左室舒張末期容積(LVEDV) 顯著減少，并具有逆轉(zhuǎn)左室心肌重塑和有利于改善生活質(zhì)量和功能狀態(tài)。注：TITAN 試驗(yàn)即Transcatheter Implantation of Carillon Mitral Annuloplasty Device，REDUCE-FMR試驗(yàn)即Carillon Mitral Contour System for Reducing Functional Mitral Regurgitation。

REDUCE-FMR 研究是一項(xiàng)假隨機(jī)對照試驗(yàn)，評估 Carillon 裝置對 FMR 嚴(yán)重程度和左室重構(gòu)的影響。120 名接受GDMT 的患者隨機(jī)接受器械治療或假治療。在 12 個月時，治療組的 MR 反流容積顯著減少（減少 7.1 ml/心動周期 [95% CI：-11.7 - -2.5] ，對照組增加 3.3 ml/心動周期 [95% CI] : -6.0 - 12.6]；p = 0.049)。此外，植入Carillon 后 LVEDV 顯著降低（LVEDV 降低 10.4 ml [95% CI：-18.5 - -2.4] ，對照組增加 6.5 ml [95% CI：-5.1 - 18.2] ;p = 0.03)。相比之下，在 COAPT 試驗(yàn)中，治療組的 LVEDV 降低了 5.4 毫升，而對照組的 LVEDV 升高了 17.5 毫升（p < 0.001）。MitraClip 或 Carillon 在 MR 減少和良性重塑方面的類似結(jié)果令人鼓舞。

將 Carillon 系統(tǒng)植入于冠狀竇 (CS) 中的優(yōu)點(diǎn)是它通過右心系統(tǒng)靜脈入路而無需經(jīng)房間隔穿刺。手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低；其中一些需關(guān)注的問題包括 CS 解剖結(jié)構(gòu)、CS 中 CRT 導(dǎo)線的存在、左回旋動脈可能受壓以及血管并發(fā)癥。

Carillon 二尖瓣輪廓系統(tǒng)目前尚未獲得 FDA 批準(zhǔn)，需要進(jìn)行大型隨機(jī)試驗(yàn)來評估其臨床益處。

房性功能性二尖瓣關(guān)閉不全

房性能性二尖瓣關(guān)閉不全 AFMR 的預(yù)后較室性功能性MR略好。因其復(fù)雜的病理生理學(xué)和缺乏循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，AFMR 的治療尚未完全闡述清楚。AF 患者恢復(fù)竇性心律可減少LA大學(xué)和 AFMR 的嚴(yán)重程度。各種恢復(fù)竇性心律的策略包括心臟電復(fù)律、抗心律失常藥物應(yīng)用、經(jīng)導(dǎo)管消融或外科手術(shù)時迷宮手術(shù)。由于瓣環(huán)與瓣葉面積不平衡是主要的病理生理機(jī)制之一，因此針對結(jié)構(gòu)改變的干預(yù)措施，如外科瓣環(huán)成形術(shù)和高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)者應(yīng)用 MitraClip 顯示出良好的效果。對于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，MitraClip 是安全、有效的，并導(dǎo)致左房和二尖瓣環(huán)尺寸的逆轉(zhuǎn)重塑。除 MitraClip 之外，還有一些其他尚在不同發(fā)展階段的仿外科瓣環(huán)成形的介入治療方法。

未來方向

MitraClip 是得到 FDA 批準(zhǔn)的緣對緣二尖瓣成形的介入裝置，但其他用于二尖瓣修復(fù)和TMVR的設(shè)備正處于不同的開發(fā)階段。

TMVR 沒有取得與TAVR相同的成功。TMVR 更具挑戰(zhàn)性，因二尖瓣位置、復(fù)雜性和瓣口偏大，及對新瓣的錨定和導(dǎo)致左心室流出道梗阻的擔(dān)憂。TMVR 需要從股靜脈進(jìn)行經(jīng)房間隔穿刺，且輸送裝置須非常靈活地導(dǎo)航。反流的二尖瓣病變無重度鈣化，這使瓣膜難以錨定。與經(jīng)股動脈入路相比，經(jīng)心尖入路的結(jié)果較差。

正在進(jìn)行的經(jīng)心尖裝置試驗(yàn)包括：

the SUMMIT or Clinical Trial to Evaluate the Safety and Effectiveness of using the Tendyne Mitral Valve System for the Treatment of Symptomatic Mitral Regurgitation

APOLLO Trial or TMVR with the Medtronic Intrepid TMVR system in Patients with Severe Symptomatic Mitral Regurgitation (APOLLO Trial, clinicaltrials.gov, NCT 03242642).。

經(jīng)股動脈裝置的試驗(yàn)包括

Edwards EVOQUE Eos MISCEND Study (ClinicalTrials.gov, NCT02718001),

Caisson Transcatheter Mitral Valve Replacement (TMVR) (INTERLUDE) (ClinicalTrials.gov, NCT03661398),

The SAPIEN 3 Study: Safety and Performance Study of the Edwards SAPIEN 3 Transcatheter Heart Valve (ClinicalTrials.gov, NCT01808287)

結(jié)論

FMR不是原發(fā)性瓣膜功能障礙，而是由于左室和左房重構(gòu)而發(fā)生的。無論其病因如何，F(xiàn)MR 都會增加不良臨床結(jié)局和死亡率。對所有患者均應(yīng)評估是否存在缺血性病因，因?yàn)檠\(yùn)重建可以改善 LVEF 并降低 FMR。包括 CRT 在內(nèi)的心力衰竭的 GDMT 仍然是主要治療方法。在 GDMT 后仍有癥狀的患者應(yīng)考慮MV干預(yù)。