缺血性腦卒中的潛在治療靶點(diǎn)

該研究發(fā)現(xiàn)M2小膠質(zhì)細(xì)胞外囊泡攜帶miR-124通過調(diào)控銜接子相關(guān)蛋白激酶1 (AAK1)及NOTCH增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化，從而促進(jìn)缺血性腦卒中的功能恢復(fù)，為臨床促進(jìn)缺血性腦損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)提供了新的思路和靶點(diǎn)。

缺血性腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見的急重癥之一，其發(fā)病高、致死致殘率高，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。腦缺血后，隨著缺血缺氧時(shí)間的延長，腦細(xì)胞會(huì)發(fā)生不可逆的損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能的缺損。

既往研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）參與缺血性卒中后的神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和重塑。內(nèi)源性 NSC 在健康個(gè)體中處于休眠狀態(tài)，而在腦缺血后可以被激活。細(xì)胞外囊泡作為可穿過血腦屏障的信息載體，內(nèi)含大量的miRNA。細(xì)胞外囊泡可將這些miRNA輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并有效地介導(dǎo)神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)的通訊。miR-124作為參與調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞命運(yùn)的經(jīng)典miRNA，在M2型小膠質(zhì)細(xì)胞中富集，并在卒中后的神經(jīng)干細(xì)胞分化過程中起到重要作用。進(jìn)一步的蛋白質(zhì)組學(xué)揭示該作用與AAK1密切相關(guān)，研究人員通過免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了AAK1與NOTCH具有直接的相互作用，而NOTCH在調(diào)控神經(jīng)系細(xì)胞分化方向中具有重要作用。此外，作者通過建立大腦中動(dòng)脈栓塞模型（MCAO）模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)M2小膠質(zhì)細(xì)胞外囊泡移植處理后的動(dòng)物腦內(nèi)，神經(jīng)前體細(xì)胞增多，神經(jīng)功能的恢復(fù)也優(yōu)于未處理組，AAK1的抑制劑的腹腔注射也可有效的改善神經(jīng)功能的恢復(fù)。

該研究表明，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞外囊泡中miR-124通過調(diào)控AAK1 / Notch，參與卒中后的神經(jīng)干細(xì)胞分化，為缺血性卒中的治療及神經(jīng)功能恢復(fù)提供了新的思路。該研究論文的第一作者為仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師宋雅穎，并列第一作者為上海交通大學(xué)Med-X研究院博士研究生史如冰、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)外科住院醫(yī)師劉盈君，通訊作者為仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師管陽太、上海交通大學(xué)Med-X研究院楊國源教授。該研究得到了國家自然科學(xué)基金等多項(xiàng)課題的資助。

仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科管陽太團(tuán)隊(duì)率先開展了神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的基礎(chǔ)和臨床相結(jié)合的轉(zhuǎn)化研究，并獲得上海市科委基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目和申康發(fā)展中心重大臨床研究項(xiàng)目的資助。目前，神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性卒中的臨床試驗(yàn)已經(jīng)入組54例，完成入組90%，隨訪結(jié)果顯示神經(jīng)干細(xì)胞安全性良好?；A(chǔ)研究進(jìn)一步表明小鼠腦缺血后經(jīng)靜脈和鼻腔移植神經(jīng)干細(xì)胞安全有效，而經(jīng)鞘內(nèi)移植神經(jīng)干細(xì)胞可以取得更好的長期療效，為臨床上選擇神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性卒中的移植方式奠定了基礎(chǔ)。仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科團(tuán)隊(duì)不斷完善腦血管病的診療規(guī)范，建立了基于指南和個(gè)體化治療相結(jié)合的診療模式，并積極探索缺血性卒中的新療法和臨床轉(zhuǎn)化實(shí)踐。