CAR-T細胞療法研究進展

隨著CAR-T細胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵我們的患者——抗癌路上，有無數(shù)的科學家、醫(yī)務工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利。

抵抗CAR-T細胞治療的關鍵調(diào)節(jié)因子

NoxA是一種促凋亡蛋白，在調(diào)節(jié)各種化療、BCL2抑制劑和靶向治療的細胞毒性效應中發(fā)揮著重要作用。研究人員通過一項無偏見的全基因組CRISPR/Cas9篩查，明確了NoxA蛋白的丟失會影響腫瘤細胞的凋亡。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在體外實驗中，如果敲除NoxA蛋白，就會減弱CAR-T細胞介導的腫瘤細胞的凋亡，腫瘤細胞對CAR-T細胞的耐藥性就增強了。

對接受CD19/20 CAR-T細胞串聯(lián)治療的復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤患者進行的分析顯示，當患者腫瘤中的NoxA蛋白水平較低時，患者的反應和存活率較差。

通過體外和體內(nèi)研究，研究人員證實，HDAC抑制劑能誘導NoxA的表達，從而顯著增加CAR-T細胞治療的效果。

這項研究潛在地揭示了NoxA可能是預測CAR-T細胞治療敏感性的一個很好的標記物。藥物誘導NoxA蛋白高表達將是一個提高CAR-T細胞治療敏感性的策略。

用NAP武裝CAR-T細胞

來自幽門螺桿菌的多能促炎中性粒細胞激活蛋白(NAP)是一種免疫激活劑，具有很強的免疫調(diào)節(jié)特性。

研究人員用NAP武裝CAR-T細胞，制造出CAR(NAP)T細胞，提高了CAR-T細胞在各種實體瘤模型中的活性。

CAR(NAP)T細胞在殺傷腫瘤細胞的過程中分泌NAP，NAP能招募天然免疫細胞，如中性粒細胞和NK細胞，激活它們直接殺死腫瘤細胞，而不用管腫瘤細胞是否表達CAR靶點。NAP還能招募單核細胞和樹突狀細胞，激活它們分泌促炎細胞因子，直接對抗惡性腫瘤微環(huán)境，增強CAR(NAP)T細胞的功能。

研究人員在腫瘤模型中觀察到，CAR(NAP)T細胞治療增加了CD8+T細胞等活化免疫細胞的滲透，減少了調(diào)節(jié)性T細胞的滲透。

在多種癌癥小鼠模型中，無論靶抗原和腫瘤類型如何，CAR(NAP)T細胞都能使腫瘤生長緩慢。即使在具有異質(zhì)性抗原表達的腫瘤中，也能吸引到足夠多的免疫細胞，形成免疫“熱”微環(huán)境，從而抵消實體腫瘤內(nèi)抗原表達的異質(zhì)性。

更令人高興的是，試驗表明，攜帶NAP的CAR-T細胞既不會增加腫瘤外毒性，也不會阻礙CAR-T細胞的療效。

CAR19/22 T細胞+自體造血干細胞移植聯(lián)合治療

研究人員發(fā)現(xiàn)，當自體造血干細胞移植與CAR19/22T細胞序貫輸注相結(jié)合時，TP53基因中斷的B細胞淋巴瘤患者獲得了更好的反應和存活率，嚴重的細胞因子綜合征的發(fā)生減少了，表明自體造血干細胞移植和CAR-T細胞治療具有潛在的協(xié)同效應。

研究人員指出：清髓性自體造血干細胞移植增強了T細胞進入腫瘤微環(huán)境中的能力，也增加了將先天免疫細胞招募到微環(huán)境中的幾率，同時還能抑制微環(huán)境中阻礙CAR-T細胞發(fā)揮作用的免疫抑制因素。在之后的造血重建過程中，高度激活的CAR-T細胞可以進一步消除患者體內(nèi)和移植物中殘留的腫瘤。由于腫瘤負荷減少，調(diào)節(jié)因子被抑制，因此降低了CAR-T細胞輸注后細胞因子綜合征的發(fā)生率。

進一步的研究表明，CAR19/22 T細胞療法+自體造血干細胞移植聯(lián)合治療能增強反應，降低毒性，延長持續(xù)緩解時間，減少復發(fā)。

用新方法遞送CAR-T細胞

以傳統(tǒng)方式給藥的CAR-T細胞對實體瘤表現(xiàn)出較差的活性，其中一個原因是：在全身給藥后，細胞很難在受到免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中完成滲透和擴張。

研究人員優(yōu)化了一種新的CAR-T細胞遞送方法，他們設計了一種自組裝的水凝膠，把CAR-T細胞和刺激細胞因子包裹起來，可用于CAR-T細胞輸送。

這些水凝膠利用了高度可伸縮的化學成分，并且可以在溫和的條件下配制，方便地包裹CAR-T細胞和細胞因子，而不需要對它們進行修飾。

細胞運動和細胞因子釋放研究表明，這些PNP水凝膠可以抑制細胞因子的被動擴散，同時允許包裹的CAR-T細胞主動運動，在注射后形成一個過性炎癥生態(tài)位，促進CAR-T細胞在體內(nèi)的擴張，并誘導更具腫瘤反應性的CAR-T表型。

研究人員證明，無論是在腫瘤的近端還是遠端進行治療，都可以觀察到類似的療效，表明這種方法可以更廣泛地適用于轉(zhuǎn)移瘤或難以通過直接注射或導管輸送的腫瘤的治療。

基因工程CAR-T細胞破解前列腺癌微環(huán)境

在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中，CAR-T細胞治療失敗的主要原因是腫瘤微環(huán)境中存在抑制細胞毒性T細胞反應的因素。

研究人員開發(fā)了一種CAR-T細胞，專門靶向前列腺特異性膜抗原。運用基因工程，研究人員使CAR-T細胞獲得了轉(zhuǎn)化生長因子βRDN。βRDN可以中和轉(zhuǎn)化生長因子β，減弱腫瘤微環(huán)境中常見的免疫抑制屏障，促進效應細胞因子的產(chǎn)生和增殖，從而增強抗腫瘤免疫，提高CAR-T細胞的持久性。

I期臨床試驗結(jié)果表明，βRDN CAR-T細胞在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中的應用安全可行：13名患者中有4名患者的前列腺特異性抗原下降了30%，中位總生存期為15.9個月，1名患者觀察到腫瘤消退。

通過對腫瘤微環(huán)境的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，輸注CAR-T細胞后，在CAR-T細胞到達的腫瘤區(qū)域中，與髓系細胞激活/抑制相關的細胞因子上調(diào)多。這表明CAR-T細胞會刺激患者腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性。