新研究揭示一些兒童較高的基因突變率可能與接受某些化療的父親有關(guān)

雖然這些兒童中的高突變（hypermutation）病例是罕見(jiàn)的，而且在絕大多數(shù)兒童中不會(huì)導(dǎo)致遺傳疾病，但高突變會(huì)增加兒童患罕見(jiàn)遺傳疾病的風(fēng)險(xiǎn)。由于它對(duì)接受化療并想在未來(lái)生孩子的患者有影響，所以進(jìn)一步調(diào)查這個(gè)問(wèn)題很重要。如果進(jìn)一步的研究證實(shí)了化療的影響，那么可能在治療前給患者提供冷凍精子的機(jī)會(huì)。

當(dāng)基因組從一代傳給下一代時(shí)，其復(fù)制的錯(cuò)誤率非常低。然而，由于人類(lèi)基因組包含30億個(gè)堿基，精子和卵子中的隨機(jī)突變是不可避免的，并從父母那里傳遞給后代。這意味著，通常每個(gè)兒童都有大約60到70個(gè)新的突變，而他們的親生父母沒(méi)有。這些突變是造成遺傳變異和許多遺傳病的原因。這些隨機(jī)突變中約有75%來(lái)自父親。

大多數(shù)遺傳性疾病只有在一個(gè)重要基因的兩個(gè)拷貝都受到破壞時(shí)才會(huì)發(fā)生，從而導(dǎo)致所謂的隱性疾病。如果只有一個(gè)拷貝受到破壞，比如被一個(gè)新的突變所破壞，那么剩下的一個(gè)功能性的基因拷貝將能夠防止疾病。然而，少數(shù)遺傳性疾病，即所謂的顯性疾病，在只有一個(gè)基因拷貝受到破壞時(shí)發(fā)生。正是這些顯性疾病可以由單一的隨機(jī)突變引起。

影響突變率的主要因素之一是父母的年齡，父親的突變率每年增加1.3個(gè)，母親的突變率每年增加0.4個(gè)。如果生殖系突變的數(shù)量較多，那么兒童出生后患顯性疾病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)更高。然而，兒童中的高突變并不總是意味著他們會(huì)患顯性疾病。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)中的遺傳數(shù)據(jù)和家庭健康史來(lái)識(shí)別突變率異常高（比平均水平高2到7倍）的兒童，以調(diào)查這些突變可能來(lái)自何處。他們分析了英國(guó)2萬(wàn)多個(gè)有疑似遺傳病患兒的家庭的數(shù)據(jù)，這些家庭參與了破譯發(fā)育障礙（Deciphering Developmental Disorders）和十萬(wàn)人基因組（100,000 Genomes）計(jì)劃。他們發(fā)現(xiàn)在這些家庭中，患有高突變的兒童是罕見(jiàn)的。由于在大約2萬(wàn)名兒童中只有12名攜帶高突變的兒童，這些突變率的增加不可能是由常見(jiàn)的暴露引起的，如吸煙、污染或常見(jiàn)的基因變異。

其中有8名兒童這種的高突變可能與他們父親的精子有關(guān)。這些作者可以對(duì)其中的7個(gè)家庭進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，在這些家庭中，兒童的過(guò)度突變來(lái)自于其生父。其中的兩個(gè)父親攜帶了罕見(jiàn)的損害DNA修復(fù)機(jī)制的隱性基因突變。

其他五名男性在其伴侶懷孕前都曾接受過(guò)化療。其中的三個(gè)孩子攜帶一種使用鉑類(lèi)藥物化療所特有的突變模式，另外兩個(gè)孩子的父親都接受了芥末衍生烷化劑的化療。然而，通過(guò)將遺傳數(shù)據(jù)與匿名的健康數(shù)據(jù)聯(lián)系起來(lái)，可以發(fā)現(xiàn)在懷孕前接受過(guò)化療的大多數(shù)父親和所有母親生下的孩子并沒(méi)有明顯的突變過(guò)多

這項(xiàng)新的研究體現(xiàn)了以安全、匿名和值得信賴(lài)的方式將全國(guó)范圍內(nèi)的遺傳數(shù)據(jù)和常規(guī)臨床記錄聯(lián)系起來(lái)的價(jià)值，以提供對(duì)未曾預(yù)料到但重要的問(wèn)題的獨(dú)特見(jiàn)解。通過(guò)英國(guó)健康數(shù)據(jù)研究公司（Health Data Research UK）及其合作伙伴的努力，這類(lèi)具有潛在臨床意義的負(fù)責(zé)任的分析在未來(lái)將更容易進(jìn)行。

雖然化療是治療癌癥有效的方法之一，但人們普遍認(rèn)為它可能會(huì)產(chǎn)生破壞性和削弱性的副作用。臨床醫(yī)生在開(kāi)具這種治療的處方時(shí)考慮到了這些。

如果這些類(lèi)型的化療被證明會(huì)影響一些患者的精子，這可能會(huì)對(duì)治療計(jì)劃和計(jì)劃生育產(chǎn)生臨床影響。在改變男性癌癥的治療方法之前，還需開(kāi)展進(jìn)一步的研究來(lái)更深層次地調(diào)查這個(gè)問(wèn)題。目前還不清楚為何這些類(lèi)型的化療似乎更影響精子而不是卵子。

論文第一作者、韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所博士后研究員Joanna Kaplanis博士說(shuō)，“兒童中的高突變，即他們的隨機(jī)突變比普通人多2到7倍，是罕見(jiàn)的，因此不可能由普通致癌物或暴露引起。我們的研究分析了2萬(wàn)多個(gè)家庭，并強(qiáng)調(diào)了這些突變的新原因，將它們與父親精子中的生殖系突變聯(lián)系起來(lái)，并確定了一個(gè)新的突變特征。了解精子中這些生殖系突變的影響可能有助于我們發(fā)現(xiàn)為何有些人更有可能生出這些隨機(jī)突變率高的孩子，并在這些突變導(dǎo)致疾病時(shí)幫助保護(hù)他們?！?/span>

支持這項(xiàng)新研究的英國(guó)劍橋HDR主任John Danesh說(shuō)，“兒童中的超突變是一種不常見(jiàn)但很重要的現(xiàn)象，它增加了改變生命的遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)大規(guī)模匯集基因數(shù)據(jù)，并將這些數(shù)據(jù)與父母的醫(yī)院記錄等常規(guī)臨床數(shù)據(jù)聯(lián)系起來(lái)，這些作者確定了可能影響未來(lái)醫(yī)療保健決策的新風(fēng)險(xiǎn)因素。這項(xiàng)新的研究?jī)?yōu)雅地展示了英國(guó)健康數(shù)據(jù)研究中心的‘了解疾病原因計(jì)劃’的工作是如何幫助以安全、匿名和可信的方式將全國(guó)范圍內(nèi)的遺傳數(shù)據(jù)和臨床記錄聯(lián)系起來(lái)，從而為未曾預(yù)料到的重要問(wèn)題提供獨(dú)特的見(jiàn)解。”

倫敦大學(xué)瑪麗皇后學(xué)院的Mark Caulfield德爵士說(shuō)，“這些發(fā)現(xiàn)是由于從十萬(wàn)人基因組計(jì)劃中獲得了家庭成員的全基因組和健康記錄數(shù)據(jù)才得以實(shí)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)可能真正幫助癌癥患者考慮計(jì)劃生育?！?/span>

論文通訊作者、韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所人類(lèi)遺傳學(xué)負(fù)責(zé)人Matthew Hurles教授說(shuō)，“化療對(duì)許多癌癥來(lái)說(shuō)是一種令人難以置信的有效治療方法，但不幸的是，它可能有一些破壞性的副作用。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在極少數(shù)男性中，兩種類(lèi)型的化療與它們對(duì)精子的影響之間存在著合理的聯(lián)系。這些結(jié)果需要進(jìn)一步的系統(tǒng)性研究，以了解化療和精子突變之間是否存在因果關(guān)系，以及是否有辦法在治療前確定有風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，以便他們可以采取計(jì)劃生育措施，如在治療前冷凍精子。我還要感謝那些捐贈(zèng)了他們的遺傳信息和健康信息從而使這項(xiàng)新的研究得以進(jìn)行的家庭?！?/span>