發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人進(jìn)行無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究及注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可采用，但宜提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。如果有其他法規(guī)和指導(dǎo)性文件涉及某類醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究的具體規(guī)定，建議注冊申請人結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。藥械組合醫(yī)療器械中藥物部分穩(wěn)定性研究還宜參考藥品相關(guān)指導(dǎo)性文件。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

本指導(dǎo)原則是原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》（2017年修訂版）的再修訂版。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則主要適用于無源植入性醫(yī)療器械的穩(wěn)定性研究及相關(guān)注冊申報資料的準(zhǔn)備。穩(wěn)定性研究一般包含貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性。無源非植入性醫(yī)療器械根據(jù)產(chǎn)品實際情況和風(fēng)險分析結(jié)果參照適用部分執(zhí)行。

貨架有效期和運輸穩(wěn)定性研究包含器械本身性能穩(wěn)定性和包裝性能穩(wěn)定性兩方面。當(dāng)醫(yī)療器械材料比較穩(wěn)定時，宜主要考慮包裝穩(wěn)定性的驗證。若某一醫(yī)療器械的產(chǎn)品性能和包裝性能不會隨時間推移而發(fā)生顯著性改變，則可能不需進(jìn)行貨架有效期驗證。

二、注冊審查要點

（一）貨架有效期研究

1.貨架有效期影響因素

影響醫(yī)療器械貨架有效期的因素有很多，此處列舉了部分與無源植入性醫(yī)療器械密切相關(guān)的影響因素，但不僅限于以下內(nèi)容：

外部影響因素主要包括：

- 儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、污染等；

- 運輸條件，例如運輸過程中的震動、沖撞。

內(nèi)部影響因素主要包括：

- 醫(yī)療器械中各原材料/組件自身隨時間的推移而發(fā)生退化的特性，如某些高分子材料、某些藥械組合產(chǎn)品中的藥物成分等；

- 醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用；

- 醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)）之間可能發(fā)生的相互作用；

- 醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料因生產(chǎn)工藝而造成的影響，如生產(chǎn)過程中采用的輻照滅菌工藝等；

- 醫(yī)療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物對醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響；

- 無菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。

內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標(biāo)，當(dāng)不能達(dá)到預(yù)期性能時可能造成器械失效。注冊申請人宜盡可能將各因素進(jìn)行有效控制，使其對醫(yī)療器械技術(shù)性能指標(biāo)造成的影響降至低。

此外，產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)時還需考慮以下因素對貨架有效期設(shè)定的影響：

- 原輔材料的影響，如供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等；

- 生產(chǎn)方式，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫(yī)療器械產(chǎn)品可能具有不同的貨架有效期；

- 生產(chǎn)環(huán)境，如無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負(fù)荷等；

- 包裝，例如在不同尺寸包裝容器中的液體產(chǎn)品可能因為與容器接觸的比表面積不同而具有不同的貨架有效期；

- 其他影響因素，如生產(chǎn)設(shè)備改變的影響及設(shè)備所用清洗劑、脫模劑的影響。

當(dāng)以上因素發(fā)生改變時，可能導(dǎo)致貨架有效期的改變，必要時重新驗證。

2.貨架有效期驗證過程

注冊申請人需對貨架有效期進(jìn)行研究，證明在其規(guī)定的貯存運輸條件下，產(chǎn)品在貨架有效期內(nèi)滿足使用要求。

醫(yī)療器械貨架有效期的驗證貫穿該器械研發(fā)的整個過程，并在產(chǎn)品的驗證、改進(jìn)過程中不斷進(jìn)行確認(rèn)。

注冊申請人需合理設(shè)計醫(yī)療器械貨架有效期驗證方案，并依據(jù)方案開展驗證，當(dāng)驗證結(jié)果不支持設(shè)定的貨架有效期時，可對產(chǎn)品進(jìn)行改進(jìn)或根據(jù)已有的驗證結(jié)果重新設(shè)定貨架有效期。

3.貨架有效期驗證內(nèi)容

3.1驗證試驗類型

醫(yī)療器械貨架有效期的驗證試驗通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗、實時穩(wěn)定性試驗兩類。

3.1.1加速穩(wěn)定性試驗

加速穩(wěn)定性試驗是將樣品貯存在某一較高的溫度，以縮短時間來模擬實時老化的試驗。

加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認(rèn)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進(jìn)行

r：反應(yīng)進(jìn)行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；φ：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10^-4eV/K）；t：溫度。

需要注意的是，并不是所有材料/組件的老化均符合該函數(shù)的熱力學(xué)老化特性。注冊申請人在使用該函數(shù)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計之前需考慮其適用性。

大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10℃會導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)建

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q₁₀：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；T_AA：加速老化溫度；T_RT：預(yù)設(shè)的實際貯存溫度。

上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應(yīng)的實時老化時間的關(guān)系。

其中，Q₁₀一般設(shè)定為2，也可保守設(shè)定為1.8。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定的Q₁₀大于2，則需同時提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。

設(shè)定較高的加速老化溫度T_AA可減少加速穩(wěn)定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度（如高于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度）可能導(dǎo)致醫(yī)療器械原材料、組件和/或包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級或多種化學(xué)反應(yīng)，造成試驗結(jié)果的偏差。因此，加速老化溫度一般不宜超過60℃。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定了更高的加速老化溫度，亦需提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。

   T_RT宜能夠代表產(chǎn)品實際貯存條件下的溫度，可結(jié)合預(yù)期儲存溫度范圍、已有同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、器械和/或包裝材料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定T_RT，并提供制定依據(jù)。如產(chǎn)品具有專用的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)文件規(guī)定T_RT的，宜優(yōu)先采用。

有些產(chǎn)品不適用于上述加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計的，需要進(jìn)行實時穩(wěn)定性試驗，如某些藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中的藥物成分。

3.1.2實時穩(wěn)定性試驗

實時穩(wěn)定性試驗是將樣品貯存在規(guī)定的實際貯存條件下進(jìn)行的試驗。實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人宜根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和貯存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的觀察時間點對產(chǎn)品進(jìn)行測試。

申請人可結(jié)合預(yù)期儲存溫度范圍、已有同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、器械和/或包裝材料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定實時老化溫度。如產(chǎn)品具有專用的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)文件規(guī)定實時老化溫度的，宜優(yōu)先采用。

實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準(zhǔn)。

3.1.3 其他試驗條件的考慮

在加速及實時穩(wěn)定性研究中，申請人宜根據(jù)產(chǎn)品特性和預(yù)期貯存條件進(jìn)行評估選擇合適的相對濕度，并提供選擇的理由和依據(jù)。一般建議相對濕度60%±10%。若濕度在有效期內(nèi)對產(chǎn)品性能影響顯著，建議申請人設(shè)置高濕度和/或低濕度等條件，對產(chǎn)品進(jìn)行不利條件性能驗證。若相對濕度在有效期內(nèi)對產(chǎn)品影響不大，可不對相對濕度進(jìn)行特殊要求。

如有其他因素顯著影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，建議設(shè)定適宜的試驗條件進(jìn)行驗證，如光照等。

3.2驗證試驗測試/評價項目

無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設(shè)定測試項目、測試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)沒有判定標(biāo)準(zhǔn)時，可采用零點時間性能數(shù)據(jù)作為測試項目的參照指標(biāo)。

測試項目僅需評估產(chǎn)品隨時間老化的相關(guān)性能，包括器械自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩方面。其中包裝系統(tǒng)性能測試主要目的是為了驗證包裝系統(tǒng)對微生物的屏障性能，即無菌狀態(tài)/微生物限度要求的保持。如涉及產(chǎn)品的生物相容性隨時間可能發(fā)生改變的，還需進(jìn)行生物學(xué)評價。

3.3進(jìn)行驗證試驗的產(chǎn)品

醫(yī)療器械貨架有效期驗證試驗宜采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行，適宜項目（如包裝系統(tǒng)性能）可采用無產(chǎn)品或模擬產(chǎn)品的包裝進(jìn)行驗證。

注冊申請人可對試驗產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計差條件下的驗證試驗以保證試驗產(chǎn)品可代表惡劣的生產(chǎn)情況，如進(jìn)行一個標(biāo)準(zhǔn)的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

3.4參考標(biāo)準(zhǔn)

建議醫(yī)療器械注冊申請人盡可能采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和的國際標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的方法/措施對其醫(yī)療器械產(chǎn)品貨架有效期進(jìn)行驗證，以減少驗證結(jié)果的偏差，提高驗證結(jié)論的準(zhǔn)確性。附錄中列舉了可能在貨架有效期驗證過程中涉及的部分標(biāo)準(zhǔn)，但不僅限于所列內(nèi)容。

3.5貨架有效期研究資料要求

注冊申請人在無源植入性醫(yī)療器械注冊時需提供詳細(xì)的貨架有效期研究資料，一般包含試驗條件（溫度/濕度、運輸條件）、測試項目、判定標(biāo)準(zhǔn)、加速老化參數(shù)（如適用）、測試時間點、樣品型號規(guī)格、批次及樣本量、測試數(shù)據(jù)結(jié)果及分析、試驗結(jié)論等。

注冊申請人若使用其生產(chǎn)的其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期研究資料代替申報產(chǎn)品研究資料，需論證適宜性。

（二）使用穩(wěn)定性

宜將使用穩(wěn)定性與貨架有效期研究進(jìn)行區(qū)分。產(chǎn)品應(yīng)在正常使用、維護(hù)（如適用）情況下的生命周期內(nèi)維持其安全性和有效性。植入部位和預(yù)期用途不同，影響其使用穩(wěn)定性的因素也不同，適用時需考慮植入操作的影響。對于無源植入性醫(yī)療器械，使用穩(wěn)定性一般可在性能研究中開展驗證。

（三）運輸穩(wěn)定性

運輸穩(wěn)定性通常通過模擬運輸試驗進(jìn)行，通過模擬運輸過程中環(huán)境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動、加速度等，產(chǎn)品不會發(fā)生性能、功能改變，包裝系統(tǒng)具有保護(hù)產(chǎn)品的能力。經(jīng)過模擬試驗后，觀察包裝外觀是否有不可接受的異?，F(xiàn)象，測試產(chǎn)品性能功能是否符合要求，證明運輸過程中的環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能（包括完整性和清潔度）造成不利影響。對于含液體的醫(yī)療器械，還需考慮低溫或凍融情況。

運輸過程可能影響貨架有效期。如影響，模擬運輸可與貨架有效期合并進(jìn)行。模擬運輸可在老化前或老化后進(jìn)行。在老化前還是在老化后進(jìn)行，取決于是模擬先運輸至醫(yī)院儲存、還是模擬在生產(chǎn)商處儲存然后運輸兩種不同的情況。

三、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739號）[Z].

[2]《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）[Z].

[3]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號）[Z].

[4]醫(yī)療器械安全和性能的基本原則.(國家藥品監(jiān)督管理局2020年第18號) [Z].

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[6]Container and Closure System Integrity Testingin Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol forSterile Products[Z], FDA, 2008.

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[9]ASTM F 1980(07),Standard Guide for AcceleratedAging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices[S].

[10]《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[Z],國家藥品監(jiān)督管理局，2005.

[11]王春仁.醫(yī)療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法[J].中國醫(yī)療器械信息.2008,14(5):67-70. 

附錄 

貨架有效期驗證過程中涉及的部分標(biāo)準(zhǔn) 

一、基本要求和質(zhì)量體系標(biāo)準(zhǔn)

1.ISO 11607-1 《終滅菌醫(yī)療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)要求》

2.ISO 11607-2 《終滅菌醫(yī)療器械的包裝第2部分成形、密封和裝配過程的確認(rèn)要求》

二、包裝系統(tǒng)試驗方法標(biāo)準(zhǔn)

1.YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)

6.ASTM D 4169 《運輸集裝箱和系統(tǒng)性能測試》