年終大盤點 | 袁瑛教授盤點2021年度晚期結(jié)直腸癌研究進展

由北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會、杭州東方臨床腫瘤研究中心與中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會共同主辦的“2021抗腫瘤新藥研究及腫瘤治療年終大盤點”于2022年1月25日在上海以線上線下相結(jié)合的形式召開。本次會議上，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院袁瑛教授對2021年度晚期結(jié)直腸癌的研究進展進行了回顧和展望，醫(yī)脈通將重點內(nèi)容整理如下。

袁瑛教授結(jié)合患者的基因表達情況和治療線數(shù)，從免疫治療和靶向治療兩個角度，對2021年度晚期結(jié)直腸癌領(lǐng)域的研究進行了解讀。

免疫治療相關(guān)研究

微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）患者的一線治療和輔助治療

隨機III期研究KEYNOTE-177納入IV期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌（CRC）患者307例，按照1:1的比例隨機分配接受帕博利珠單抗治療，或化療（mFOLFOX6或FOLFIR）±靶向治療（貝伐珠單抗或西妥昔單抗）治療，研究目的為評估免疫治療相對于化療±靶向治療的療效與安全性。

研究發(fā)現(xiàn)，與化療±靶向治療相比，免疫治療顯著提高了患者的中位無進展時間（PFS）（16.5個月 vs. 8.2個月，HR 0.59，95%CI 0.45-0.79），在研究后期入組患者發(fā)生交叉的前提下，免疫治療組患者中位總生存期（OS）仍表現(xiàn)出改善的趨勢（NR vs. 36.7個月，HR 0.74，95%CI 0.53-1.03，P=0.0359）。此外，免疫治療也改善了患者的客觀緩解率（ORR：45.1% vs. 33.1%）和中位緩解持續(xù)時間（DoR：NR vs. 10.6個月），完全緩解（CR）率也表現(xiàn)更佳（13.1% vs. 3.9%）。

基于這一研究，2021年6月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于KRAS/NRAS/BRAF野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療。CSCO指南也將帕博利珠單抗作為MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的姑息一線I級方案，并認定為1A級證據(jù)。

KEYNOTE-177研究奠定了免疫治療單藥在MSI-H結(jié)直腸癌患者一線治療中應(yīng)用的基礎(chǔ)，后續(xù)的多項研究對PD-1的聯(lián)合用藥做了進一步的探索。

例如，單臂研究CheckMate 142對雙免療法進行了評估，研究對45例MSI-H轉(zhuǎn)移性CRC患者進行納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在中位29.0個月的隨訪之后，患者ORR可達69%，疾病控制率（DCR）可達84%。

對雙免療法的后續(xù)評估試驗——隨機III期研究CheckMate 8HW正在進行中，而另一項評估免疫療法聯(lián)合化療+靶向治療（阿替利珠單抗+mFOLFOX6+貝伐珠單抗）的III期研究COMMIT也在進行中，醫(yī)脈通將會持續(xù)跟進這兩項研究的進展。

除了晚期患者的一線治療之外，隨機III期研究ATOMIC也對輔助治療中免疫治療的應(yīng)用進行了探索，研究計劃納入進行結(jié)腸術(shù)后的III期dMMR結(jié)腸癌患者700例，患者分別接受FOLFOX或FOLFOX+阿替利珠單抗治療，該研究結(jié)果尚未公布。袁瑛教授在期待該研究結(jié)果的同時指出，未來需要對術(shù)后dMMR結(jié)腸癌患者輔助治療中免疫治療的單獨應(yīng)用進行進一步的評估，以探索輔助治療的去化療策略。

微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者的一線治療

由于大部分的CRC患者均表現(xiàn)為MSS，因此MSS患者的免疫治療進展同樣引人注目。隨機II期研究AtezoTRIBE納入不可切除轉(zhuǎn)移性CRC患者218例，患者按照1:2的比例隨機接受FOLFOXIRI+貝伐珠單抗或FOLFOXIRI+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗一線治療。

研究發(fā)現(xiàn)，相較于化療+靶向治療，免疫治療的添加顯著改善了患者的中位PFS（11.5個月 vs. 13.1個月，HR 0.69，95% CI 0.56-0.85，P=0.012）。在剔除dMMR患者后，僅針對無錯配修復(fù)缺陷（pMMR）亞組的分析同樣顯示出中位PFS的改善趨勢（11.4個月 vs. 12.9個月，HR 0.78，95% CI 0.62-0.97，P=0.071）。

另一項中國隨機III期研究BBCAPX同樣對RAS突變型MSS患者的一線治療進行了評估，研究共納入患者402例，按照1:1的比例隨機進行CAPEOX+貝伐珠單抗或CAPEOX+貝伐珠單抗+信迪利單抗治療，該研究的前期單臂試驗顯示CAPEOX+貝伐珠單抗+信迪利單抗方案的ORR超過80%，DCR接近。該III期研究目前正在進行中，醫(yī)脈通將會持續(xù)跟進其進展。

除了對免疫治療+化療+靶向治療的探索之外，II期單臂研究MEDITREME也對雙免聯(lián)合化療進行了評估。研究納入既往未經(jīng)治療的RAS突變型轉(zhuǎn)移性CRC患者57例，并給予mFOLFOX6+度伐利尤單抗+Tremelimumab治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者的中位PFS為8.4個月（5.9-NR），MSS亞組患者的中位PFS同樣為8.4個月（5.9-11.1）。袁瑛教授指出，該研究的結(jié)果不盡如人意，雙免聯(lián)合化療這一策略后續(xù)可能需要更進一步的評估。

MSS患者的后線治療

2019年，REGONIVO研究證實免疫治療聯(lián)合抗血管治療用于后線治療可使MSS患者中位PFS達到7.8個月，因此，后續(xù)對于這一策略的探索始終在進行中，2021年有三項研究公布了結(jié)果（圖1）。 

圖1 針對MSS患者晚期后線治療的臨床研究

例如，單臂II期研究北美REGONIVO納入pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性CRC患者70例，并給予瑞戈非尼+納武利尤單抗治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者ORR僅為7%，中位PFS僅有1.8個月。

另一項中國研究（NCT03903705）則評估了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在MSS晚期CRC患者中的療效，研究共納入44例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者ORR可達22.7%，中位PFS可達5.6個月。

II期單臂研究LEAP-005則評估了帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的療效，研究納入非MSI-H晚期CRC患者32例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者ORR為22%，中位PFS為2.3個月，6個月PFS可達31%。對于這一用藥方案的后續(xù)III期隨機研究LEAP-017正在進行中，醫(yī)脈通將會持續(xù)跟進其進展。

除了對REGONIVO模式的評估，其他免疫治療用藥模式也進行了有意義的探索。例如，一項II期單臂研究，針對化療復(fù)發(fā)MSS型MGMT失活CRC患者給予替莫唑胺（TMZ）誘導(dǎo)治療，并在TMZ獲益群體中進一步應(yīng)用了TMZ+免疫治療。結(jié)果顯示，對于所有33例患者，研究的主要終點8個月PFS率超過36%，ORR可達42%，中位PFS為7.1個月。

靶向治療相關(guān)研究

KRASG12C突變型患者的一線治療

Adagrasib（MRTX849）是針對KRASG12C的靶向藥物，之前已有研究證實，對于KRASG12C突變型既往未經(jīng)治療不可切除或轉(zhuǎn)移性CRC，應(yīng)用Adagrasib單藥的45例患者ORR可達22%，DCR可達87%；而接受Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗治療的28例患者，ORR可達43%，DCR可達。

基于Adagrasib較好的療效和可控的安全性，III期隨機研究KRYSTAL-10對比了Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗與傳統(tǒng)方案FOLFIRI或mFOLFOX6在二線治療中的療效，研究正在進行中，醫(yī)脈通將會持續(xù)跟進其進展。

晚期一線治療中FOLFOXIRI與靶向藥物的聯(lián)合

對特定基因型患者在一線治療中應(yīng)用FOLFOXIRI+靶向藥物的策略的評估也在不斷進行中。例如II期隨機研究AIO KRK-0116，研究納入RAS野生型BRAF V600E突變型患者109例，按2:1的比例隨機給予mFOLFOXIRI+西妥昔單抗或mFOLFOXIRI+貝伐珠單抗。結(jié)果顯示，mFOLFOXIRI+貝伐珠單抗在主要終點ORR方面表現(xiàn)出獲益趨勢（49.2% vs. 60.0%，P=0.33；OR=1.55，95%CI 0.87-2.78），并顯著改善了次要終點中位PFS（10.1個月 vs. 6.3個月，log rank P=0.01）。袁瑛教授指出，這一結(jié)果或可為指南的后續(xù)更新提供思路。

晚期一線靶向治療中的中國研究

ALTER-C001和ALTER-C002是兩項評估國產(chǎn)藥物安羅替尼聯(lián)合化療用于一線治療的中國研究。其中ALTER-C001納入不可切除轉(zhuǎn)移性CRC患者17例，給予安羅替尼+XELOX治療，研究發(fā)現(xiàn)患者ORR為9%，DCR為15%。由于既往研究已證實安羅替尼在RAS/BRAF野生型CRC患者三線治療中的顯著療效，因此ALTER-C002納入了30例RAS/BRAF野生型CRC患者，并給予安羅替尼+XELOX治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者ORR可達23%，CR率為3.3%，DCR可達28%。后續(xù)對于安羅替尼聯(lián)合化療用于RAS/BRAF野生型CRC患者一線治療的大型III期隨機研究已開展，醫(yī)脈通將會持續(xù)跟進其進展。

總結(jié)與展望

回顧免疫治療領(lǐng)域，對于MSI-H/dMMR患者，KEYNOTE 177研究奠定了帕博利珠單抗在一線治療中的應(yīng)用基礎(chǔ)，并促進了這一策略的獲批與指南；對于MSS患者，一線治療中免疫治療聯(lián)合化療+靶向治療這一策略表現(xiàn)較為，而后線治療中的免疫治療聯(lián)合抗血管治療也取得了較大的研究進展，其進一步的數(shù)據(jù)亟待III期研究提供。此外，免疫治療與小分子藥物的聯(lián)合用藥也不失為可探索的策略。

而在靶向治療領(lǐng)域中，KRASG12C靶向藥物Adagrasib表現(xiàn)出了極大的潛力，與西妥昔單抗聯(lián)合用藥的前景值得期待。針對BRAF V600E突變型患者一線治療的研究提示,FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可為患者帶來更高的生存獲益，可能為臨床應(yīng)用提供更為明確的。而針對國產(chǎn)藥物安羅替尼的研究，或可為安羅替尼在一線治療中的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。