如何進(jìn)行醫(yī)療器械可瀝濾物安全性評(píng)價(jià)？

一、什么是可瀝濾物？

醫(yī)療器械的可瀝濾物（Leachables）是指醫(yī)療器械或材料在臨床使用過(guò)程中釋放出的物質(zhì)的統(tǒng)稱，一般包括滅菌殘留劑、工藝殘留物、降解產(chǎn)物以及材料中的單體及添加劑（如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑）等?？蔀r濾物分為根據(jù)相關(guān)信息識(shí)別的已知可瀝濾物（Target Leachables）和根據(jù)未知物研究體系鑒別的未知可瀝濾物(Unknown Leachables)）。
 

二、為什么要進(jìn)行可瀝濾物測(cè)定？

在醫(yī)療器械產(chǎn)品與人體接觸并發(fā)揮作用的過(guò)程中，可瀝濾物也在或短期或長(zhǎng)期地對(duì)人體產(chǎn)生包括生物安全性在內(nèi)的安全性方面危害，所以需要對(duì)醫(yī)療器械的可瀝濾物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

另一方面，可瀝濾物的安全性研究也是醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)工作的重要內(nèi)容，安全性研究的結(jié)果還可以用于支持產(chǎn)品或材料等同性判定、穩(wěn)定性研究等。
 

三、如何進(jìn)行可瀝濾物安全性評(píng)價(jià)？

首先應(yīng)進(jìn)行充分的信息收集以獲得可瀝濾物信息，收集的內(nèi)容一般包括器械的結(jié)構(gòu)及材料組成、來(lái)自原材料供應(yīng)商的信息、擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關(guān)的文獻(xiàn)信息、器械的生產(chǎn)工藝信息、已有的歷史數(shù)據(jù)庫(kù)信息、臨床應(yīng)用信息等。

如果可瀝濾物已知且為原材料或終醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程中添加的添加劑，應(yīng)進(jìn)一步確認(rèn)該添加劑在原材料或終醫(yī)療器械中的添加總量是否超過(guò)該已知可瀝濾物的允許限量。如為否，則一般無(wú)需對(duì)該可瀝濾物本身做進(jìn)一步的研究。如果超過(guò)了允許限量，則應(yīng)通過(guò)浸提物和可瀝濾物研究（Extractable & Leachable Study，E&L Study）獲得可浸提物/可瀝濾物基本信息（Extractables or Leachables Profile）及其大釋放量，并根據(jù)其允許限量形成完整的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。

值得注意的是，可瀝濾物來(lái)源可能不僅是器械原材料及工藝信息中提供的添加劑、單體、加工助劑本身，某些情況下，器械及其原材料在生產(chǎn)、貯存及使用等過(guò)程中產(chǎn)生的上述化學(xué)物質(zhì)的水解、降解或反應(yīng)產(chǎn)物等宜同時(shí)納入可瀝濾物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮。

對(duì)于E&L研究、允許限量建立、安全性研究的方法及流程等，可參考后續(xù)《未知可瀝濾物評(píng)價(jià)方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《已知可瀝濾物允許限量建立技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《毒理學(xué)關(guān)注閾值在醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理中的應(yīng)用指南》等相關(guān)指南進(jìn)行。
 

四、可瀝濾物研究的試驗(yàn)條件如何確定？

可瀝濾物是臨床使用過(guò)程中從醫(yī)療器械或材料中釋放出的物質(zhì)統(tǒng)稱，因此通過(guò)可瀝濾物研究能代表實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中使用者的接觸量。但由于實(shí)際條件的挑戰(zhàn)（包括臨床接觸途徑及使用方法的多樣性和復(fù)雜性、臨床樣本采集的倫理問(wèn)題等），對(duì)大部分器械來(lái)說(shuō)，很難進(jìn)行真正意義上的可瀝濾物研究，因此某些情況下宜通過(guò)浸提試驗(yàn)（Extract Test）替代可瀝濾物研究。但是務(wù)必對(duì)浸提方式進(jìn)行論述，證明浸提條件是嚴(yán)于或模擬了器械臨床壞使用條件（包括浸提方式、溶劑、時(shí)間、溫度、流速等），具體可參考《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2019年第78號(hào)）論述，此處不再展開。
 

五、分析測(cè)試方法是否一定要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證？

不一定。對(duì)于某些已經(jīng)建立起標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法的研究物質(zhì)，優(yōu)先選用標(biāo)準(zhǔn)方法，如國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)等，但申請(qǐng)人仍需對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品采用上述國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)于無(wú)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法的可瀝濾物研究，企業(yè)需開發(fā)新的檢測(cè)方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證及確認(rèn)工作。

對(duì)于已經(jīng)建立合適的分析方法并進(jìn)行驗(yàn)證后，新的實(shí)驗(yàn)室采用該方法進(jìn)行檢驗(yàn)前還應(yīng)進(jìn)行方法比對(duì)性測(cè)試，以確保方法的轉(zhuǎn)移的可靠性。比對(duì)性測(cè)試需要考慮的因素包括樣品數(shù)量、濃度級(jí)別、重復(fù)次數(shù)等。

在某些情況下, 如原材料的合成工藝改變、分析方法發(fā)生改變等，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果考慮是否需要對(duì)分析方法再次進(jìn)行全面的或部分的再驗(yàn)證,以確保分析方法可行。
 

六、是否有可參考的案例？

對(duì)于已知可瀝濾物測(cè)定，企業(yè)可參考指導(dǎo)原則要求及附件中案例（附件），并根據(jù)企業(yè)擬研究產(chǎn)品/物質(zhì)的基本特點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定。

對(duì)于未知可瀝濾物測(cè)定，企業(yè)可參考隨后發(fā)布的其他相關(guān)指導(dǎo)原則。