醫(yī)藥巨鯨禮來的登頂之路

在全球制藥巨頭中，禮來是一種獨特的存在。

不同于喜歡扎堆的藥企風潮，這家總部位于美國中西部小城的巨頭，始終與主流醫(yī)藥中心保持著距離。過去145年間，禮來憑借深厚的研發(fā)底色，在抗生素、中樞神經、腫瘤、內分泌等領域，相繼推出了因蘇林、希刻勞、優(yōu)泌林、百憂解、再普樂、擇思達等一系列重磅藥物，成為了醫(yī)藥創(chuàng)新史上一顆閃亮的恒星。

事實上，早在禮來創(chuàng)立之初，這種獨立特行的風格，就被寫進了公司的基因。

01 從上校到醫(yī)藥帝國“君主”

作為現(xiàn)代制藥業(yè)的先驅，成立于1876年的禮來，在全球醫(yī)藥巨頭中，堪稱一枚骨灰級玩家。

禮來的創(chuàng)始人名叫伊萊?禮來，早只是一名藥店學徒，19世紀60年代，美國內戰(zhàn)爆發(fā)，他應征入伍當了一名士兵。戰(zhàn)爭后期，他被3K黨內森?弗雷斯特所俘，蹲了幾個月的戰(zhàn)俘營，退伍前被擢升為名譽上校。

戰(zhàn)爭結束后，禮來上校在密西西比買了一片棉田，想帶著妻兒去當大地主，不料，當?shù)丿懠矙M行，不僅讓他和兒子約西亞大病一場，還奪走了快要臨產的妻子性命，無奈，禮來上校宣布破產，重新給藥廠打工。

經歷了這一切之后，禮來上校對于那些配方粗糙、經常失效的藥物耿耿于懷。很快，他就帶著1400美元的啟動資金，在印第安納波利斯成立了禮來，立志要生產高品質的藥物，而第一款產品就是治瘧疾的奎寧。

1882年，約西亞從費城藥學院畢業(yè)后，進入家族公司，當時，禮來除了奎寧，還開發(fā)出了明膠膠囊丸劑、含水果香精的口服液等，業(yè)績正蒸蒸日上，1898年，禮來上校去世時，公司的銷售額已經達到30萬美元。

作為二代接班人，約西亞為禮來引入了現(xiàn)代化的管理制度，并組建了研究部門，開始對外出口。在藥品質量上，他延續(xù)了父親一貫的高標準，持續(xù)推動聯(lián)邦政府對于藥品的監(jiān)管，并率先在標簽上注明了藥品成分。

1903年，家族第三代小伊萊，正式進入禮來負責日常運營，他與父親約西亞一樣，畢業(yè)于費城藥學院，但在外界看來，小伊萊儼然就是一個美國中西部版本的喬治?默克，創(chuàng)新、實干，并且還具有強烈的使命感。

當時，多倫多大學的三位科學家麥克勞德、班廷、貝斯特正在研究胰島素，小伊萊找到他們，并拿到了授權，推出了全球第一款動物胰島素因蘇林，同一年，班廷和麥克勞德也憑借這一研究拿到了諾貝爾獎。

禮來由此名聲大噪，1926年，小伊萊借鑒了福特的經驗，引入了禮來的流水線生產工廠，這一年，禮來的銷售額已經達到900多萬美元，胰島素是當之無愧的銷售，不過，這并不是禮來的諾獎大藥。

比如，禮來在惡性貧血和血液性疾病方面，曾先后與哈佛大學和羅徹斯特大學的科學家合作推出了兩款肝臟提取物，終，參與這兩個項目的3位科學家，米諾特、墨菲、惠普爾均獲得了1934年的諾貝爾醫(yī)學獎。

此外，禮來還相繼推出了硫柳汞鈉、青霉素、紅霉素等抗感染產品，二戰(zhàn)期間，憑借為美軍及同盟軍提供藥品，禮來的規(guī)模迅速放大，1948年，銷售額達到1.15億美元，同年，約西亞去世，小伊萊繼任董事長。

事實上，如果將禮來比喻成一個帝國的話，那么禮來家族三代就像康雍乾三代君主。在小伊萊的手上，禮來真正走向了輝煌，登頂制藥界鐵王座，并且，這三代人都喜歡做慈善，禮來在民間也是有口皆碑。

在這種深厚的產業(yè)基礎之上，禮來終于1952年掛牌上市，結束了76年的家族運營，1953年，Eugene N. Beesley正式就任總裁，禮來迎來了職業(yè)經理人時代，70年代以后，禮來家族隨著持股比例下降，逐漸淡出了經營。

禮來制藥則一路向前，在研發(fā)上不斷推陳出新，作為抗生素四巨頭之一，50年代，禮來推出了強效抗生素萬古霉素和廣譜紅霉素，60年代，打造了新一代口服抗生素頭孢菌素，70年代，二代頭孢菌素?？虅谏鲜小?/span>

抗生素之外，禮來還推出了長春新堿和長春堿兩種抗癌藥物，并與基因泰克合作，推出了全球第一款人源胰島素優(yōu)泌林，作為第二代胰島素產品，這款基因工程藥物，進一步鞏固了禮來在糖尿病市場的地位。

1988年，作為一款超級重磅炸彈，百憂解正式獲批上市，不僅翻開了人類對抗抑郁癥的新篇章，同時也奠定了禮來在精神類藥物中的龍頭地位，在2001年專利到期前，這款藥的年銷售峰值一度達到了23億美元。

此后，禮來在多個治療領域迎來集中性爆發(fā)，除了抗生素、內分泌、中樞神經等，禮來在腫瘤、疼痛等治療領域亦表現(xiàn)不俗，陸續(xù)推出了抗癌藥健擇、力比泰，骨質疏松藥物易維特，性功能障礙藥物希愛力等等。

2020年，禮來的總收入已經接近246億美元，全球醫(yī)藥巨頭中位列第15名，由于奉行“不合并”策略，體量雖然已經跌出了TOP10，但憑借深厚的研發(fā)底色，禮來在過去145年間，一直是醫(yī)藥創(chuàng)新史上一顆閃亮的恒星。

02 玩心與野心

不同于喜歡扎堆的藥企風潮，總部位于美國中西部小城的禮來，始終與主流醫(yī)藥中心保持著距離，在并購盛行的醫(yī)藥行業(yè)中，禮來也盡顯克制本色，在過去145年間，禮來在歷史上總共有過兩次多元化探索。

第一次是在上個世紀70年代，當時，在石油危機爆發(fā)的沖擊下，醫(yī)藥化工行業(yè)整體陷入蕭條，包括強生、輝瑞、杜邦等大型藥企均開啟了橫向并購，禮來也不例外，陸續(xù)涉足農藥、動物保健品、醫(yī)療器械等領域。

1971年，禮來以3800萬美元的對價，收購了化妝品牌伊麗莎白?雅頓。不久之后，禮來再度出手，相繼收購了IVAC、Cardiac Pacemakers、Physio-Control、Advance Cardovascular Systems、Hybritech Pacific、Origin Medsystems、Heart Rhythm Technologies等醫(yī)療器械公司，并組建了一個獨立的醫(yī)療設備和診斷業(yè)務部。

在華爾街垃圾債券及杠桿并購的推動之下，這股醫(yī)藥并購浪潮一直持續(xù)到90年代，期間，禮來的收入主要依賴抗生素，1985年，抗生素收入占比超過三成，為此，禮來開始加碼研發(fā)，研發(fā)費率長期保持在20%以上。

總體來說，多元化也并未緩解營收單一的尷尬，禮來終因為銷量不佳，將伊麗莎白?雅頓，出售給Fabergé公司。醫(yī)療設備雖一度貢獻了20%的銷售額，但隨著制藥業(yè)務在90年代的爆發(fā)，營收比重瞬間跌至5%。

畢竟，禮來的制藥業(yè)務在這十年間整整翻了3倍，鑒于主營業(yè)務強勁的增長態(tài)勢，90年代后期，禮來宣布放棄多元化擴張，回歸主業(yè)，并剝離了醫(yī)療器械、咨詢管理等業(yè)務，就連與陶氏化學的合資公司也被賣掉了。

某種程度上，這也體現(xiàn)了禮來對于并購的態(tài)度，雖然非常情況之下，終也不得不為，但禮來從骨子里并不認同大規(guī)模并購的價值，當然，除了百年藥企一脈相承的自研文化，制度約束或許也是其中的原因之一。

禮來所在的印第安納州，為了避免州內的惡意收購，曾出臺了一項《股權控制收購法案》，按照這項法案，當某家公司面臨惡意收購的時候，除非大多數(shù)無私股東同意，否則擁有20%以上的股東不能隨意賣出的。

80年代中期，禮來內部又通過了一項《超級大多數(shù)》規(guī)則，該規(guī)則不僅適用于防范惡意收購，還適用于以此為目的的其他舉動，這意味在董事會期滿前罷免董事或擴大董事會等行為，須獲得80%以上的投票通過。

毫無疑問，這在一定程度上有點矯枉過正之嫌，禮來董事會也曾希望將這條規(guī)定進行松綁，把“超級大多數(shù)”（>80%）變成只需過半數(shù)即可（51％），從2010年到2012年，內部也幾度嘗試，終都被股東投票否決了。

一個無法回避的事實是，雖然禮來奉行不并購策略，90年代后期，全球制藥巨頭都在積極擴張，短短5年時間，交易金額就超過3000億美元，所以即便禮來的銷售規(guī)模在持續(xù)增長，卻依然無法挽回地跌出了TOP10。

此外，根據(jù)Tuffs統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，2000年以后新藥的開發(fā)成本激增，開發(fā)一個新藥的平均成本高達26億美元，這意味著，新藥研發(fā)的風險越來越高，單靠自研的挑戰(zhàn)也變得更大，尤其是全球已經進入了專利斷崖高發(fā)期。

在新舊世紀之交，禮來再次遭遇暴擊。由于在專利設計上過于輕敵，百憂解突然遭遇專利斷崖，憑空消失的數(shù)十億年收入，瞬間引發(fā)了股價的恐慌性拋售，為此，時任CEO悉尼?托雷爾只好祭出了Year X計劃。

通過兩年內不發(fā)放現(xiàn)金股利和股票獎勵，凍結工資增長，甚至自降酬降至1美元等節(jié)流措施，提高研發(fā)投入，豐富產品管線，托雷爾在任期內，終推出了3款新藥，擇思達、富奧泰、希愛力，帶著禮來走出低谷。

不過，問題并沒有就此終結，事實上，在托雷爾的繼任者約翰?李勵達的時代，禮來的專利斷崖問題變得更為嚴峻，當時，包括抗抑郁再普樂、度洛西汀等5款重磅藥物面臨專利斷崖，約占銷售總額的60%。

2010年8月，更不幸的是，禮來重磅押注的救命稻草，阿爾茲海默癥新藥Semagacestat，在臨床三期被驗證研發(fā)失敗，禮來的股票跌至歷史冰點，與托雷爾一樣，李勵達終推出了一個名為Year YZ的計劃來展開自救。

這一次，禮來史上開啟了裁員計劃，總共縮減了5600名員工，并關閉了一些效率低下的實驗室和生產基地，此外，禮來進行資源優(yōu)化，轉向動物健康和腫瘤領域，即便如此，其仍然保持著超高的研發(fā)投入。

正是在李勵達的任內，禮來再次開啟了并購步伐，從他上任的2007年開始，以23億美元并購伊科斯公司，拿下性功能障礙藥物希愛力的所有權為起點，禮來在此后的十年間，累計開展了超過10次醫(yī)藥并購與合作。

2016年，禮來再次回歸200億美元俱樂部，全年收入達到212.2億美元，次年，被譽為“制藥界喬布斯”的李勵達正式卸任，49歲的戴文睿走馬上任，禮來在其領導下，近年來進一步加大了并購與對外聯(lián)合研發(fā)的力度。

不過，禮來在大規(guī)模并購上仍然保持克制，在其高層看來，鮮有證據(jù)表明，大規(guī)模合并可以為股東創(chuàng)造價值，甚至并購帶來的干擾還會破壞兩個公司的價值體系，因此，不如將注意力放在真正有價值的管線上。

03 禮來的金箍咒：20年投出300億美元

在企業(yè)CVC領域，一般來說，可以根據(jù)被投項目與企業(yè)自身業(yè)務的關聯(lián)度，分為四種類型：緊密的戰(zhàn)略投資、松散的戰(zhàn)略投資、緊密的財務投資、松散的財務投資。其中，禮來屬于第一種，緊密的戰(zhàn)投模式。

過去20年間，禮來開展的合作與并購數(shù)量僅20余起，累計交易金額超過314億美元。總體來說，其單筆交易金額都并不高，普遍都在10億美元以下，禮來歷史上大的一筆并購交易對價為80億美元。此外，從并購屬性來看，全部都聚焦于其所在的五大治療領域：腫瘤學、免疫學、內分泌學、神經科學和疼痛學。

事實上，除了在并購理念上保持著一貫的克制，在并購對象的選擇上，禮來也有一套嚴苛的篩選機制。

在禮來內部，設有專門的聯(lián)盟管理辦公室，其主要的職能就是幫助禮來，確定潛在合作伙伴的優(yōu)先排序及評估機制，根據(jù)自身的業(yè)務和聯(lián)盟屬性，禮來主要采用三個維度的指標體系來評估自己和聯(lián)盟的合作績效。

這三個維度主要是：戰(zhàn)略匹配性、運營匹配性、組織匹配性。在每一個維度下，禮來還設立了一些二級指標，比如，團隊合作性，領導力，組織價值觀以及沖突管理等14個項目，并且會定期收集反饋意見與更新。

2015年，禮來耗資4.56億元與信達合作，共同開發(fā)至少3種腫瘤免疫雙抗，這三款抗體均來自于信達自主研發(fā)的PD-1單抗，在高達33億美元的潛在里程碑付款背后，這筆交易的達成過程可謂是典型的“禮來式”篩選。

作為一家成立于2012年的創(chuàng)新藥企，當時，信達還只是一家剛剛擺脫租借實驗室狀態(tài)的站創(chuàng)業(yè)公司，為了達成與禮來的合作，信達經歷了長達3年的評估過程，創(chuàng)始人俞德超博士曾親自飛赴禮來總部多達30多次。

然而，這種單方面的主動其實無法完全打動禮來，鑒于其內部嚴格精細的聯(lián)盟評價機制，禮來在這三年間，曾先后分3批，派出了157人的盡職調查團隊，親赴信達在蘇州的信達總部，進行全方位的實地調研。

在選擇并購標的時，禮來其實并不會排斥回購，比如，2017年，禮來就以9.6億美元的對價，溢價33%收購了生物技術公司CoLucid，瞄準的其實就是其麾下的核心資產，一款治療偏頭痛的5HT1F受體激動劑Lasmiditan。

其實，這款藥物早就是禮來發(fā)現(xiàn)的，鑒于當時這并不是其重點研發(fā)方向，2004年，禮來以100萬美元的對價將其出售，此后，隨著重心調整，偏頭痛已經成為其疼痛治療的主攻方向，遂再次回購補充其產品組合。

當時的疼痛控制領域，禮來作為主要參與者，旗下的galcanezumab，暫時處于領先地區(qū)，但安進、梯瓦、Alder等對手都緊追不放，為了保證市場地位，禮來不僅回購了Lasmiditan，還進入了更廣泛的止痛市場。

毫無疑問，在實際并購過程中，禮來都將戰(zhàn)略匹配性、運營匹配性、組織匹配性上都發(fā)揮得淋漓盡致。隨著近年來，禮來的研發(fā)管線逐漸向腫瘤、免疫、疼痛學等領域傾斜，其在這些領域的并購也動作頻頻。

從技術層面來看，禮來也正在基因療法、基因編輯、蛋白降解等前沿領域進行并購布局，過去20年，禮來大的幾筆并購，全部聚焦與腫瘤和基因細胞治療領域，其中，大的一筆并購就是收購Loxo Oncology。

不過，這筆交易并不順利。2019年，Loxo的合作伙伴拜耳聽聞這筆交易后，立即行使合約權利，拿走了FDA剛批的Vitrakvi（Larotrectinib）及其二代TRK抑制劑LOXO-195的權利，使得這筆80億美元的交易大打折扣。

直投之外，2008年，禮來成立了一支風險投資基金，作為早開始耕耘中國生物醫(yī)藥領域的VC基金，禮來亞洲基金在投資風格上，帶有濃濃的禮來基因，此后，更憑借卓越的投資業(yè)績，逐漸轉化為一支獨立基金。

值得一提的，如今，禮來仍然是禮來亞洲基金的LP之一，并且，在某種程度上，二者仍然存在一定聯(lián)動效應。比如，在與信達生物合作之前，禮來亞洲基金早在2012年就曾參與過信達的3000萬B輪融資。

對此，禮來現(xiàn)任CEO戴文睿曾說，“我們很早便開始投資，幫助其實現(xiàn)旗下項目實現(xiàn)商業(yè)化，此外，我們和中國本土化的合作伙伴已經有了成果”，除了聯(lián)合開發(fā)，其表示禮來也會采取授權許可等多種合作模式。

在考察投資市場時，禮來表示其會綜合考量三個因素：其一，人口老齡化的程度，其二，經濟發(fā)達程度，其三，市場準入的難以程度，戴文睿指出，以上條件，中國都滿足，未來，禮來將持續(xù)深耕中國市場。

“禮來公司不僅把中國堪稱頭號戰(zhàn)略市場，更是頭號投資目的地，我們會越來越熱衷于和中國本土有創(chuàng)新能力的企業(yè)合作，共同合作開發(fā)創(chuàng)新的藥品和解決方案，造富中國患者，助力健康中國建設?！?/span>