人工精子已能孕育生命，將引發(fā)下一場生殖革命？

 研究人員將從皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成了干細(xì)胞，并進(jìn)一步催化為了原始形態(tài)的精子。

癌癥、事故、年齡，或者是類似 B.D. 所患的精子缺失癥（azoospermia）等先天性疾病，都能造成不孕不育。不少研究人員稱人工精子和卵子將有望成為自 1977 年試管嬰兒技術(shù)問世以來生殖生育科學(xué)的又一大革命。斯坦福大學(xué)法學(xué)院教授、美國有影響力的生物倫理學(xué)專家之一 Henry Greely，曾在《性的終結(jié)》（The End of Sex）一書中大膽預(yù)言，到 2040 年時(shí)，至少一半的夫妻將不再自然受精，他們會(huì)轉(zhuǎn)而依賴于由皮膚或血液細(xì)胞為起點(diǎn)的繁衍方式：不是在試管中合成精子和卵子，而是在培養(yǎng)皿中制造、合成人工生殖細(xì)胞。
近日，Greely 的預(yù)言得到了越來越多的證據(jù)支持。今年 7 月，媒體廣泛報(bào)道了西方男子精子數(shù)量減少、質(zhì)量下降的調(diào)查結(jié)果。
來自以色列哈達(dá)薩 - 希伯來大學(xué)的流行病學(xué)家 Hagai Levine 博士主持了這項(xiàng)研究。他表示大眾和學(xué)界都應(yīng)當(dāng)對(duì)精子質(zhì)量隨時(shí)間的變化更加重視。通過研究 1973-2011 年澳大利亞、新西蘭、北美以及歐洲等 42935 名男性精液樣本，Levine 博士的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)近 40 年來精子濃度整體下降了 52.4%，總數(shù)下降了 59.3%。其成果發(fā)表于《人類生殖學(xué)快訊》（Human Reproduction Update）。
Levine 稱，環(huán)境污染或許是罪魁禍?zhǔn)?，而且這一現(xiàn)象還有愈演愈烈的趨勢。他的推斷并不是毫無根據(jù)。有多個(gè)研究顯示，被廣泛使用于塑料制品的雙酚 A（BPA）等化學(xué)物質(zhì)不僅可能會(huì)引起荷爾蒙系統(tǒng)的紊亂也會(huì)影響精子的質(zhì)量。
中國男性的精子也難逃“厄運(yùn)”。2017 年初載于《生育和不孕》（Fertility and Sterility）的一篇論文對(duì) 30636 名年輕中國男性的精子質(zhì)量進(jìn)行了調(diào)查。結(jié)果顯示，2001-2015 年之間，這些捐精者的樣本濃度從 68*106 每毫升降低到了 47*106，且具有“正常形態(tài)”的精子的較前期銳減了超過 20 個(gè)百分點(diǎn)。
這些結(jié)果或許正驗(yàn)證了 Levine 關(guān)于環(huán)境污染的理論。據(jù) Popular Science 報(bào)道，在過去 20 年間，中國人確實(shí)采納了更西式的飲食習(xí)慣，并同時(shí)更多地暴露于相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)污染之中。
上海市人類精子庫負(fù)責(zé)人陳向鋒表示，近五年捐精者的合格率確實(shí)有下降趨勢。截至 2017 年 6 月份，上海地區(qū)捐精者的合格率從 2013 年的 40% 左右降到了 25%。
來自培養(yǎng)皿的人工精子

時(shí)間回溯至 2012 年。當(dāng)時(shí)，京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授 Mitinori Saitou（斎藤通紀(jì)）的團(tuán)隊(duì)，運(yùn)用十多年研究發(fā)育生物學(xué)配偶子（gamete）的經(jīng)驗(yàn)成功生產(chǎn)出了首例人工精子。
他們由小鼠的皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)出人工原始生殖細(xì)胞（artificial primordial germ cell，PGC）。當(dāng)他們將 PGC 植入本身無法產(chǎn)生精子的雄鼠體內(nèi)后，這些細(xì)胞發(fā)育成了成熟的精子，并造出了活蹦亂跳的幼鼠，一舉引起學(xué)界和社會(huì)人士的極大轟動(dòng)。
不僅被不孕不育困擾的公眾寫郵件給研究人員請(qǐng)求幫助，甚至同性戀雜志的編輯都在時(shí)間聯(lián)系上了斎藤實(shí)驗(yàn)室——他們的實(shí)驗(yàn)表明皮膚細(xì)胞供主的性別對(duì)于制造人工精子（以及卵子）并無大礙，至少在動(dòng)物中如此。
從前研究者只能從每個(gè)胚胎中提取大概 40 個(gè) PGC，但運(yùn)用皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化的技術(shù)生產(chǎn) PGC，這意味著有無限的類 PGC 細(xì)胞可供科學(xué)家們進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。從 PGC 細(xì)胞的正常和非正常發(fā)育的過程中獲取的知識(shí)，將可能轉(zhuǎn)化為揭示某些不孕不育癥以及睪丸癌謎團(tuán)的鑰匙。
斎藤的團(tuán)隊(duì)并沒有停留在基礎(chǔ)的動(dòng)物研究階段。據(jù)《科學(xué)美國人》（Scientific American）的報(bào)道，他們?cè)?2013 年就開始了人體干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，并希望通過編輯在小鼠生殖細(xì)胞發(fā)育中起到了重要作用的基因，在人體細(xì)胞中達(dá)到同樣的效果。介于人鼠細(xì)胞在細(xì)胞通路和信號(hào)機(jī)制上的巨大差異，他們面對(duì)的挑戰(zhàn)難度可想而知。更要命的是，在人體生殖生育學(xué)的研究中，并沒有任何能提供干細(xì)胞的胚胎用以解剖。他們只能依賴于有限的靈長類胚胎，以及一筆為期 5 年、價(jià)值 12 億日元（1100 萬美元）的科研經(jīng)費(fèi)。
不過希望依然存在。斎藤團(tuán)隊(duì)中的另一主力 Katsuhiko Hayashi（林 克彥）在接受《科學(xué)美國人》采訪時(shí)說，如果一切順利，他們或許能于 5 至 10 年內(nèi)在靈長類動(dòng)物的細(xì)胞中復(fù)制小鼠實(shí)驗(yàn)的成功。接著，將由靈長類系統(tǒng)試煉過的技術(shù)進(jìn)行微調(diào)，用以轉(zhuǎn)化人類 PGC 細(xì)胞，應(yīng)當(dāng)是相對(duì)來說輕而易舉的事。
了解復(fù)雜疾病

雖然解決不孕不育、造出人類寶寶還很遙遠(yuǎn)，但培養(yǎng)皿中的精子已經(jīng)能夠用于制造模式動(dòng)物、幫助我們了解復(fù)雜疾病。
人工精子能夠“定制”動(dòng)物模型，從而在動(dòng)物身上模擬人類所患的各類復(fù)雜疾病。在這一方面，中國科學(xué)家做出過突破性的成果。2015 年，中科院上海生化與細(xì)胞所研究員李勁松帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，將小鼠的精子頭部植入去除了細(xì)胞核的卵細(xì)胞，生成了行為類似精子但不具尾部的干細(xì)胞。

這種人工精子能使卵細(xì)胞受精，并發(fā)育成為半克隆小鼠。這項(xiàng)發(fā)表在《細(xì)胞?干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）中的研究通過 CRISPR-Cas9 編輯技術(shù)敲除了早先實(shí)驗(yàn)中影響胚胎存活率的 H19 和 IG 這兩個(gè)差異甲基化區(qū)域（differential methylation region），改進(jìn)后的單倍體精子細(xì)胞將半克隆小鼠的出生率由不到 9% 提升到了 22%，并且半克隆小鼠的發(fā)育都很正常。此類技術(shù)意味著建立基因修飾小鼠模型的步驟可大幅度簡化。
2017 年 5 月的東方科技論壇上，包括中科院院士、中國工程院院士在內(nèi)的 50 多位專家， 以“人造精子技術(shù)之完善及其在復(fù)雜疾病研究中的廣泛應(yīng)用”為主題，進(jìn)行了深入討論。據(jù)報(bào)道，李勁松團(tuán)隊(duì)目前正同多家大學(xué)、機(jī)構(gòu)合作，運(yùn)用人工精子以及 CRISPR 基因編輯技術(shù)來修飾半克隆小鼠的特定基因、迅速建立復(fù)雜性人類疾病的小鼠模型。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將有助于幫助我們解釋復(fù)雜疾病的產(chǎn)生、機(jī)制、以及促進(jìn)新的臨床治療方案的產(chǎn)生。比如神經(jīng)管畸形以及強(qiáng)直型肌營養(yǎng)不良等。
倫理的紅線
2015 年，李勁松研究員就其成果接受《南華早報(bào)》的采訪時(shí)曾表示，雖然該技術(shù)有望幫助科學(xué)家使用基因療法治療疑難雜癥，但若應(yīng)用于人類的受精卵細(xì)胞和胚胎，就會(huì)引發(fā)“道德危機(jī)”。22% 的出生率在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以被接受，但 78% 的失敗意味著太多的嬰兒夭折或先天性缺陷。
這道關(guān)究竟該由誰來把？日本的風(fēng)投和生物科技公司都試圖同斎藤實(shí)驗(yàn)室合作。目前，越來越多的人們開始接受人造生殖細(xì)胞：在日本的調(diào)查顯示約 30% 的民眾對(duì)此持支持態(tài)度，尤其那些嘗試了試管嬰兒卻失敗的人。但與此同時(shí)，科學(xué)家和政府等監(jiān)管機(jī)構(gòu)將面對(duì)越來越大的壓力。
2017 年 2 月，美國國家科學(xué)院發(fā)表了人類基因組編輯報(bào)告（Human Genome Editing, Science, Ethics and Governance）。該報(bào)告指出，只有當(dāng)編輯人類胚胎被用于治療可致死的遺傳病如亨廷頓舞蹈癥時(shí)該技術(shù)才可被允許。報(bào)告明確反對(duì)增強(qiáng)智商等人類改良應(yīng)用，并列舉了七條關(guān)于基礎(chǔ)研究和臨床運(yùn)用的指導(dǎo)性意見：

來源：美國國家科學(xué)院人類基因組編輯報(bào)告，2017。
中國科學(xué)家也于 10 月 6 日《細(xì)胞?干細(xì)胞》雜志上對(duì)該問題進(jìn)行了發(fā)聲。這篇由中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥健康研究院研究員裴端卿與九位國際知名學(xué)者聯(lián)合署名的文章，重申了人類基因組編輯報(bào)告的要點(diǎn)，并特別強(qiáng)調(diào)了國際合作的重要性。
據(jù)生物通的報(bào)道，該文章提道：恰當(dāng)?shù)膰H合作可“推動(dòng)科學(xué)研究向著四個(gè)方向努力——完成包含調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的人類胚胎發(fā)育的細(xì)胞譜系圖；繪制從受精卵到原腸胚的人類胚胎單細(xì)胞解剖圖；完善胚胎發(fā)育中遺傳缺陷的數(shù)據(jù)庫；建立服務(wù)于人類胚胎研究的共享工具和資源平臺(tái)?！?
人類繁衍的未來
人類修改自身的遺傳信息甚至代替上帝制造出完美的后代，在短期內(nèi)還不會(huì)從幻想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。但我們有理由在科技飛速發(fā)展的同時(shí)提早進(jìn)行準(zhǔn)備和思考。
早在 2006 年，《地心引力》的導(dǎo)演阿方索?卡隆就拍出了末世災(zāi)難片《人類之子》，其中描述了這樣一種極端狀況：全世界的人類都喪失了生育能力，各個(gè)大陸四分五裂，只有一個(gè)非洲女孩的腹中存有的希望。
如果生物技術(shù)和醫(yī)療水平的發(fā)展無法快于精子質(zhì)量等因素惡化的速度，那么科幻電影里的這么一天也許真的會(huì)到來。讓我們持續(xù)關(guān)注。
撰文 張夢茜
編輯 魏瀟

參考資料：

https://retractionwatch.com/2017/10/05/nature-adds-alert-heavily-debated-paper-gene-editing/

https://www.popsci.com/western-men-sperm-decline-environment

https://www.nytimes.com/2017/08/16/health/male-sperm-count-problem.html

http://news.sina.com.cn/o/2017-08-15/doc-ifyixcaw4878738.shtml

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028216628662

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2015/7/322562.shtm

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/5/375167.shtm

https://www.scientificamerican.com/article/lab-made-egg-and-sperm-precursors-raise-prospect-for-infertility-treatment/

http://advances.sciencemag.org/content/3/5/e1602179

https://www.technologyreview.com/s/608452/a-new-way-to-reproduce/

https://www.nap.edu/catalog/24623/human-genome-editing-science-ethics-and-governance

http://www.ebiotrade.com/newsf/2017-10/201710992326354.htm

http://advances.sciencemag.org/content/3/5/e1602179.full

https://newtalk.tw/news/view/2017-05-13/86604