國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥是怎么研發(fā)出來的？

 7月19日，貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司凱美納一項(xiàng)重磅研究——BRAIN研究在國(guó)際知名期刊《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》全文發(fā)表，該研究負(fù)責(zé)人是廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授，楊衿記教授是作者，中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組發(fā)起。該研究是全球頭對(duì)頭比較表皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑（EGFR-TKI）凱美納和全腦放療治療EGFR突變型全腦轉(zhuǎn)移的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。此研究證實(shí)針對(duì)一線治療EGFR突變的全腦轉(zhuǎn)移患者，研究結(jié)果表明，EGFR-TKI凱美納成為治療此項(xiàng)疾病的重要治療方案。
?？颂婺酈RAIN研究

吳一龍教授告訴記者，肺癌腦轉(zhuǎn)移是晚期非小細(xì)胞肺癌患者嚴(yán)重的問題，40%的患者晚期都會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而且在1—2月內(nèi)死亡。以前的治療方法是全腦放療，效果好的病人生存期為2—4個(gè)月，但是這將對(duì)患者的神經(jīng)系統(tǒng)腦功能有影響，由于患者生存期不長(zhǎng)，一般不受重視。在治療非小細(xì)胞肺癌靶向藥物上市后，大大延長(zhǎng)了患者的壽命，增加了全腦放療患者的生存期，如何將患者神經(jīng)系統(tǒng)腦功能的影響降下來，成為臨床醫(yī)生關(guān)注的課題。
吳一龍教授希望在三個(gè)已經(jīng)上市的靶向藥物中做實(shí)驗(yàn)進(jìn)行這項(xiàng)研究，在特羅凱、易瑞莎、凱美納三個(gè)藥物之中，吳一龍教授選擇了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物凱美納。
在臨床試驗(yàn)中，吳一龍和他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了幾項(xiàng)前瞻性選擇，一是選擇顱內(nèi)病灶大于等于3個(gè)的患者，吳一龍教授非常驕傲自己的這項(xiàng)選擇，事實(shí)證明，如果只選一個(gè)病灶的話，目前立體放射的技術(shù)可以治療這類病人，研究的意義也會(huì)削弱。二是選擇了顱內(nèi)病灶至少1個(gè)直徑大于1CM的突變患者，因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移看起來密密麻麻，客觀評(píng)價(jià)藥物在其中起的作用是難題。選擇病灶超過1CM的患者，可以比較清晰的看到藥物的效果。這也是研究發(fā)表后，在業(yè)內(nèi)沒有質(zhì)疑并引起高度重視的原因。
中國(guó)創(chuàng)新藥可能改寫全球治療規(guī)范
研究結(jié)果顯示，埃克替尼顯著改善了腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期，埃克替尼單藥在顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期，總體無(wú)進(jìn)展生存期和客觀緩解率方面均表現(xiàn)出優(yōu)越性，且耐受性良好。埃克替尼可成為此類腦轉(zhuǎn)移患者的一種標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。
在2016年12月召開的第17屆世界肺癌大會(huì)上，吳一龍教授展示了此項(xiàng)研究，引起了很大的轟動(dòng)，得到國(guó)際多位業(yè)內(nèi)專家的贊譽(yù)。
BRAIN研究比較了EGFR-TKI埃克替尼與WBI±化療在EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的效果，也是國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)新藥凱美納第三個(gè)重要研究，達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)指標(biāo)，具有重要的臨床價(jià)值。吳一龍教授表示，BRAIN研究將改變NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床治療實(shí)踐，使中國(guó)原創(chuàng)藥物、原創(chuàng)性研究在世界舞臺(tái)上展現(xiàn)，體現(xiàn)中國(guó)創(chuàng)新藥物的臨床研究從Me too到Me Better的跨越，體現(xiàn)了中國(guó)學(xué)者齊心協(xié)力的協(xié)作精神。
選擇國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥做研究

該研究歷時(shí)6年完成，研究由貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司支持。據(jù)記者了解，已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市的三個(gè)同類產(chǎn)品中，只有凱美納是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，一般來講，跨國(guó)藥企資金雄厚，為什么要選擇國(guó)產(chǎn)藥做這項(xiàng)研究？
吳一龍教授告訴記者，選擇國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥既有優(yōu)勢(shì)也有劣勢(shì)。要想將研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際的高水平雜志上，必須回答的問題就是為什么不采用國(guó)際上通用的靶向藥物作研究？中國(guó)的創(chuàng)新藥品的質(zhì)量是否有保證？他坦言，這篇文章發(fā)表前經(jīng)過4次修改，回答了100多個(gè)關(guān)于臨床試驗(yàn)的尖銳問題才得以發(fā)表。
吳一龍教授說，選擇國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物也有優(yōu)勢(shì)。治療非小細(xì)胞肺癌的三個(gè)上市藥物都是靶向藥物，中國(guó)人的靶點(diǎn)和西方人靶點(diǎn)不同，凱美納是國(guó)產(chǎn)藥，上市前在國(guó)內(nèi)做過臨床試驗(yàn)，上市后在臨床上效果優(yōu)異，而且文章發(fā)表后可以讓全世界知道中國(guó)創(chuàng)新藥的進(jìn)展與效果。
中國(guó)創(chuàng)新藥走向全球市場(chǎng)
吳一龍?zhí)寡?，這也是中國(guó)創(chuàng)新藥走出國(guó)門的必經(jīng)之路?！爸袊?guó)創(chuàng)新藥要想走出國(guó)門，必須要接受國(guó)際市場(chǎng)的檢驗(yàn)，必須進(jìn)行國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，必須符合國(guó)際藥物市場(chǎng)的游戲規(guī)則，”吳一龍說，“只有創(chuàng)新藥物才能走出國(guó)門，只有創(chuàng)新才有生命力。”
相比之下，美國(guó)、歐洲等國(guó)家對(duì)臨床研究的數(shù)據(jù)監(jiān)控、藥品質(zhì)量要求非常嚴(yán)格，要求可溯源且實(shí)行嚴(yán)格抽檢制度。這些，我國(guó)大部分藥企尚有差距。
我國(guó)的一些藥企已經(jīng)覺醒。貝達(dá)藥業(yè)副總裁萬(wàn)江告訴記者，和跨國(guó)藥企相比，國(guó)內(nèi)藥企規(guī)模相對(duì)較小，創(chuàng)新能力較弱，目前國(guó)內(nèi)一些藥企和跨國(guó)藥企合作，以海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓的方式走向全球市場(chǎng)。貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司走的路不同，貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司希望招收海外人才，收購(gòu)國(guó)外研發(fā)中心，做國(guó)際多中心臨床研究，讓中國(guó)的創(chuàng)新藥逐漸進(jìn)入國(guó)外市場(chǎng)。
萬(wàn)江告訴記者，BRAIN研究歷時(shí)六年，采用國(guó)際通用的循證醫(yī)學(xué)方法，花費(fèi)了大量人力財(cái)力精力。他說：“遠(yuǎn)見的視野，充足的循證證據(jù)，創(chuàng)新的臨床研究，是中國(guó)創(chuàng)新藥物走出國(guó)門走向世界的前提?！?
不懼挑戰(zhàn) 研發(fā)中國(guó)新藥

在2016年1月召開的國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)上，貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)生產(chǎn)的“小分子靶向抗癌藥鹽酸埃克替尼”，被授予國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。這是中國(guó)化學(xué)制藥行業(yè)獲此殊榮。此前，該領(lǐng)域僅有跨國(guó)藥企的藥物在國(guó)內(nèi)上市，價(jià)格昂貴，鹽酸?？颂婺崾俏覈?guó)小分子靶向抗癌藥，個(gè)適應(yīng)癥是晚期非小細(xì)胞肺癌，打破了進(jìn)口藥在這一領(lǐng)域的壟斷。該藥品是國(guó)家“十一五”科技重大專項(xiàng)的成果，獲得多項(xiàng)發(fā)明專利授權(quán)，其化合物結(jié)構(gòu)和晶型專利分別榮獲第十四屆和第十六屆中國(guó)專利金獎(jiǎng)。該藥品上市后進(jìn)入醫(yī)保，也促使跨國(guó)藥企藥價(jià)下降。
國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥是怎么研發(fā)出來的？

貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司董事長(zhǎng)丁列明于1992年出國(guó)，2002年前后，當(dāng)時(shí)的國(guó)家政策鼓勵(lì)留學(xué)生回國(guó)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)。丁列明剛好有個(gè)機(jī)會(huì)回國(guó)創(chuàng)業(yè)。
丁列明一直在國(guó)外從事與醫(yī)藥相關(guān)的研究工作，他說，在美國(guó)，科學(xué)家只能做藥物研發(fā)的其中某一段的研發(fā)，很少有幾個(gè)科學(xué)家合作完成一個(gè)新藥所有的研究，并將其產(chǎn)業(yè)化、走向市場(chǎng)，只有在中國(guó)有這種機(jī)會(huì)。后來他毅然回國(guó)，經(jīng)歷10年時(shí)間，研發(fā)出鹽酸?？颂婺?。
研制新藥在全球來說都是一件難事。國(guó)際醫(yī)藥界有個(gè)通行的說法，研制一款新藥要耗時(shí)10年時(shí)間，投入10億美金。技術(shù)、資金，到審批、臨床試驗(yàn)，再到上市銷售，任何一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上出了問題，都會(huì)功虧一簣。丁列明介紹，2000—2002年是其探索期，在此期間，幾位科研人員在國(guó)外完成了化合物設(shè)計(jì)、合成、篩選新藥化學(xué)庫(kù)等一系列基礎(chǔ)工作。2002—2006年是困難的臨床前研究階段，2005年凱美納正式向SFDA提交新藥臨床研究申請(qǐng)，并在7個(gè)月后獲得批準(zhǔn)。
2008年，?？颂婺嵩诒本﹨f(xié)和醫(yī)院完成臨床I期試驗(yàn)，并上報(bào)SFDA申請(qǐng)臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)批文。2009年1月，埃克替尼的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)。2010年5月，進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果揭盲，這是一個(gè)激動(dòng)人心又非常緊張的時(shí)刻，一旦結(jié)果不理想，不僅意味著十年的研究心血付諸東流，也意味著投資人巨大的投資打水漂。所幸，試驗(yàn)結(jié)果非常理想。2011年4月，埃克替尼正式獲得SFDA的生產(chǎn)批文，商品名為“凱美納”。
十年過去，丁列明對(duì)中國(guó)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)環(huán)境感受很深，他認(rèn)為，目前國(guó)家對(duì)創(chuàng)新項(xiàng)目的支持力度越來越大，資金、政策、氛圍、園區(qū)建設(shè)、市場(chǎng)環(huán)境都在逐步改善?！盎貒?guó)創(chuàng)業(yè)，是我們做的非常正確的決定。這些年醫(yī)藥創(chuàng)新做得風(fēng)生水起，非常有成就感?！?
貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司是一家由海歸博士團(tuán)隊(duì)創(chuàng)辦的、以自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物研究和開發(fā)為核心，集研發(fā)、生產(chǎn)、營(yíng)銷于一體的高新技術(shù)企業(yè)。
萬(wàn)江告訴記者，從貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司創(chuàng)立之初，公司就確立了“以自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物研究和開發(fā)為核心”的企業(yè)發(fā)展理念，除了已成功研發(fā)國(guó)家1.1類新藥鹽酸埃克替尼外，公司還有20余個(gè)在研創(chuàng)新藥項(xiàng)目，主要針對(duì)惡性腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病等，其中有7個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，Ensartinib（X-396）和X-82等項(xiàng)目在國(guó)內(nèi)外同步開展臨床研究，公司正朝著“做更多讓中國(guó)老百姓吃得起的好藥”的目標(biāo)而努力奮斗。
（原標(biāo)題：中國(guó)創(chuàng)新藥可能改寫全球治療規(guī)范）