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美女華人科學(xué)家重大基因研究突破 豬器官有望移植人體

文章來源:搜狐發(fā)布日期:2017-08-12瀏覽次數(shù):149

 器官移植供體短缺是全世界共同面臨的問題:中國(guó)是全球器官捐獻(xiàn)率低的國(guó)家之一,而在美國(guó),每天都有約 22 人在等待合適的器官中死去。有一種方法被認(rèn)為能有效解決這一問題,那就是異種器官移植(xenotransplantation):將動(dòng)物器官移植到人體內(nèi)。
其中一個(gè)被看好的器官來源就是豬。雖然“全身都是寶”,但豬的基因組中卻有一個(gè)備受關(guān)注的潛在威脅——豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(porcine endogenous retroviruses, PERV),人類細(xì)胞具有被這種病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。
不過,新的好消息是,豬器官的人類移植變得更加安全了,因?yàn)榭茖W(xué)家們已經(jīng)從根本上成功“團(tuán)滅”PERV!
哈佛大學(xué)遺傳學(xué)學(xué)者 George Church 和楊璐菡(Luhan Yang)創(chuàng)建的 eGenesis 公司帶來了這個(gè)令人欣喜的成果:運(yùn)用CRISPR基因編輯技術(shù),他們成功地使豬基因組中25個(gè)病毒基因拷貝全部失活,并培育出幾十頭非常健康的豬,它們體內(nèi)不具有任何PERV活性。該研究成果發(fā)表在10號(hào)的《Science》雜志上。

圖丨楊璐菡
數(shù)十年來,異種器官移植一直被視作緩解人類器官供應(yīng)短缺的可能途徑,外科醫(yī)生也一直在嘗試將動(dòng)物的器官移植到人體。
但幾乎所有的嘗試都以失敗告終,女嬰菲伊(Baby Fae)就是其中非常的一例。1984年,女嬰菲伊接受了狒狒的心臟移植,20天后死亡。
盡管親緣關(guān)系接近,由于靈長(zhǎng)類動(dòng)物每胎產(chǎn)仔少,成熟周期長(zhǎng),不能滿足大量的科研及移植需求。而豬繁殖快,易于飼養(yǎng),極大地降低了科研成本,更重要的是,無論從解剖學(xué)還是生理學(xué)指標(biāo)上,豬的器官都與人類極為接近。因此,選擇豬作為異種器官移植供體成為國(guó)際共識(shí)。
但問題也隨之而來,與狒狒相比,人類與豬的親緣關(guān)系(生物學(xué)差異更大)明顯更遠(yuǎn),因而豬的器官也更容易被人體排斥,產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫排斥反應(yīng)。不僅如此,PERV也是一個(gè)無法忽略的問題——這種病毒的序列存在于豬的DNA中,因而極有可能通過器官移植感染人類細(xì)胞。
其實(shí),已經(jīng)有科學(xué)家將豬胰腺細(xì)胞植入糖尿病患者體內(nèi)了,而且并未發(fā)現(xiàn)PERV感染的跡象。但這些細(xì)胞首先是數(shù)量極少,其次是使用了相應(yīng)的保護(hù)措施。這種情況與移植整個(gè)器官完全是兩個(gè)概念。
除此之外,為了讓人體不對(duì)豬器官產(chǎn)生排異,可能還需要使用抑制類藥物,來阻止免疫系統(tǒng)攻擊外來器官,可一旦人體免疫系統(tǒng)被抑制,PERV病毒將更容易對(duì)人類造成傷害。 幸運(yùn)的是,科學(xué)家們迎來了“基因魔剪”CRISPR。帶來本次突破的George Church和楊璐菡也是早投身于基因編輯技術(shù)的開發(fā)人員,他們?cè)幸粋€(gè)想法:高效的CRISPR能否用于“引導(dǎo)”RNA和DNA切割酶針對(duì)豬細(xì)胞的全基因組進(jìn)行精確編輯。
在2015年,他們共同創(chuàng)立了專注于器官移植的eGenesis公司,楊璐菡擔(dān)任該公司的首席科學(xué)家。而早在攻讀博士學(xué)位的過程中,楊璐菡就意識(shí)到器官移植對(duì)全人類的重要性。這位畢業(yè)于北京大學(xué),并于哈佛大學(xué)獲得了博士學(xué)位的80后姑娘曾表示:“我們希望這家公司(eGenesis)能創(chuàng)造出患者不需等待就可進(jìn)行器官移植的新世界?!?同一年,他們使用CRISPR技術(shù)使豬基因組內(nèi)62個(gè)PERV基因同時(shí)失活。這在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是通過CRISPR實(shí)現(xiàn)精確、廣泛遺傳改變成功的例子。它也為人們帶了希望:這一技術(shù)終可讓豬器官適合于人體。
eGenesis公司2015年的研究成果屬于細(xì)胞水平的試驗(yàn)。而現(xiàn)在,通過基因編輯工具CRISPR,eGenesis公司使豬胚胎中該病毒的25個(gè)拷貝全部失活,將這些胚胎植入母豬的體內(nèi)后,健康小豬順利誕生。目前,該公司已經(jīng)通過這種方法獲得了37只小豬,在4個(gè)月的觀察中,這些小豬均發(fā)育正常且體內(nèi)無病毒(活性)。
來自德國(guó)羅伯特·科赫研究所(Robert Koch Institute)研究所的病毒學(xué)家Joachim Denner一直在從事神秘的PERV測(cè)序相關(guān)研究,他表示:“如果這個(gè)消息屬實(shí),這將無疑具有極其重要的意義……但凡有可能敲除豬基因中的PERV病毒,我們應(yīng)該毫不猶豫!”
傳統(tǒng)的基因編輯過程非常緩慢且漫長(zhǎng),敲除一個(gè)基因的兩個(gè)拷貝常常需要幾代豬的繁殖,如果需要加入人類基因,那么時(shí)間可能還要X2。來自馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的外科教授Muhammad Mohiuddin認(rèn)為,與傳統(tǒng)的基因編輯相比,使用CRISPR技術(shù)同時(shí)對(duì)多個(gè)基因進(jìn)行剪切可以節(jié)省大量的時(shí)間。他同時(shí)也是另一個(gè)異種器官移植項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人(并未參與此項(xiàng)研究)。
值得注意的是,雖然這些病毒可能會(huì)感染人類組織,但目前并沒有證據(jù)證明這會(huì)導(dǎo)致人類的健康問題。
“除了這些病毒,異種器官移植在臨床應(yīng)用上還有其他一些限制因素”, Mohiuddin說到,話意直指在動(dòng)物器官移植過程中機(jī)體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。楊璐菡也認(rèn)為,要想這些基因編輯豬的器官在人體上試用,仍舊需要數(shù)年的等待。
也就是說,豬器官人體移植目前面臨的兩大問題分別是:一是豬的基因組內(nèi)含有內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)率病毒序列,可以感染人類;二是豬的器官在人體內(nèi)會(huì)觸發(fā)嚴(yán)重的免疫風(fēng)暴,產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。
解決了前一個(gè)問題,后一個(gè)問題將是eGenesis公司需要攻克的下一個(gè)難關(guān)。接下來,eGenesis將繼續(xù)使用CRISPR技術(shù)對(duì)免疫系統(tǒng)相關(guān)基因進(jìn)行修飾。
隨著技術(shù)的突破,還有一個(gè)問題也逐漸浮現(xiàn)出來:這種技術(shù)上的重大跨越反而使得人們對(duì)異種器官移植心生恐懼。由于PERV病毒風(fēng)險(xiǎn)的不確定性,有人擔(dān)心過度的編輯將會(huì)使得原有的器官發(fā)育過程變得更加復(fù)雜,而且美國(guó)FDA已經(jīng)明確要求,在未來的人體實(shí)驗(yàn)中也必須使用無PERV病毒的豬。
阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的移植免疫學(xué)家大衛(wèi)·庫珀(David Cooper)說:“很顯然,這些尚未解決的問題使得豬器官移植的道路變得更加的崎嶇。”