深入解讀免疫療法的研究現(xiàn)狀

免疫治療是一種利用機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)間接治療人類疾病的新型生物療法，近年來(lái)，科學(xué)家將這種方法廣泛用于治療多種人類疾病之中，比如癌癥、阿爾茲海默病、HIV、病原菌感染等。但目前研究人員研究較多的還是癌癥免疫療法，癌癥免疫療法是一種針對(duì)人體免疫系統(tǒng)而非直接針對(duì)腫瘤的療法，其已有30多年歷史，它治療的是人體免疫系統(tǒng)而非直接針對(duì)腫瘤。此前Science雜志認(rèn)為，癌癥研究界在2013年經(jīng)歷巨變，因?yàn)獒j釀了數(shù)十年的癌癥免疫療法終于確定了它的潛力，在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出令人鼓舞的效果。 目前免疫治療大致有兩種：種是免疫細(xì)胞療法。簡(jiǎn)單說(shuō)就是抽取患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，把腫瘤的特征“告訴”免疫細(xì)胞，在體外誘導(dǎo)出可能具有殺傷腫瘤能力的細(xì)胞，再輸回患者體內(nèi)進(jìn)行“戰(zhàn)斗”。此類療法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）等等。但是經(jīng)過(guò)十?dāng)?shù)年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T這兩種細(xì)胞治療方法。
另一種是免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑藥物。這些藥物能使癌細(xì)胞周圍削弱免疫系統(tǒng)的信號(hào)失效，使免疫細(xì)胞不被蒙蔽，繼續(xù)攻擊腫瘤細(xì)胞。如抗體阻斷CTLA-4以及PD-1通路，能阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的“欺騙”，讓T細(xì)胞恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞識(shí)別和殺傷的能力。魏則西托香港朋友帶回來(lái)的產(chǎn)生療效的“靶向藥”Keytruda正屬于PD-1抗體藥物，是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的PD-1抗體藥物。
免疫療法近年來(lái)已成為醫(yī)療健康的熱門(mén)領(lǐng)域之一，在2017年6月30日即將召開(kāi)的“中國(guó)光谷”國(guó)際生物健康產(chǎn)業(yè)博覽會(huì)上（生博會(huì)），主辦方特地設(shè)置了“第六屆中國(guó)國(guó)際免疫治療創(chuàng)新論壇”， 此論壇將邀請(qǐng)50多位國(guó)內(nèi)外知名專家學(xué)者、領(lǐng)先企業(yè)研發(fā)科學(xué)家，針對(duì)性地聚焦行業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題與挑戰(zhàn)，從臨床前、臨床、產(chǎn)業(yè)化三個(gè)角度出發(fā)，解析國(guó)內(nèi)外相關(guān)免疫治療政策，分享國(guó)內(nèi)外新免疫治療臨床實(shí)例與數(shù)據(jù)，討論各類免疫聯(lián)合療法的臨床應(yīng)用，分析國(guó)內(nèi)外免疫治療市場(chǎng)布局與競(jìng)爭(zhēng)等。同時(shí)，此次免疫學(xué)大會(huì)也全面覆蓋目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)腫瘤、自身性免疫疾病及慢性傳染病的主流免疫治療技術(shù)與藥物，深入討論免疫治療的新靶點(diǎn)藥物研發(fā)、臨床開(kāi)發(fā)與產(chǎn)業(yè)化解決辦法等。
癌癥免疫療法

此前研究人員通過(guò)研究已經(jīng)證實(shí)，抗蛋白PD-1和PD-L1抗體能夠通過(guò)激活體內(nèi)的T細(xì)胞來(lái)幫助抵抗癌癥。PD-1是細(xì)胞表面上的一種蛋白受體，在保護(hù)身體免受過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)的破壞中發(fā)揮著重要的作用。T細(xì)胞學(xué)著檢測(cè)和破壞受損的或病變的細(xì)胞，有時(shí)能夠錯(cuò)誤地攻擊健康細(xì)胞。而且PD-1被認(rèn)為是“免疫檢查點(diǎn)”，能夠抑制高度活躍的T細(xì)胞，因此它們更不可能攻擊健康組織。
近日，發(fā)表在Nature雜志上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)了上述療法也能夠以一種完全不同的方式抵抗癌癥，即通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞來(lái)吞噬和摧毀癌細(xì)胞。文章的研究者Weissman表示，使用抗PD-1或PD-L1抗體是癌癥免疫療法取得的重大進(jìn)展之一。盡管大多數(shù)研究人員接受一種觀點(diǎn)：抗PD-1或PD-L1抗體通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞發(fā)揮作用，但實(shí)際上在這項(xiàng)研究中，我們還發(fā)現(xiàn)了另外一種特殊的機(jī)制。
基于T細(xì)胞的免疫療法在癌癥患者的治療上帶來(lái)巨大的幫助，當(dāng)然科學(xué)家們?cè)卺槍?duì)血液癌癥的初期試驗(yàn)中也已經(jīng)取得了初步成功。然而，對(duì)于實(shí)體瘤的治療來(lái)說(shuō)目前仍然十分困難。2017年5月，發(fā)表于Nature雜志上的一項(xiàng)研究指出，IFN-gamma-T細(xì)胞分泌的一類信號(hào)分子能夠切斷腫瘤組織的血液供應(yīng)，這對(duì)于實(shí)體瘤的治療而言或許具有重要的意義。這篇文章中，研究者們培育了轉(zhuǎn)基因小鼠，并將其作為腫瘤的研究模型，在這種小鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，IFNgamma能夠造成腫瘤組織內(nèi)部血管的收縮，進(jìn)而降低其對(duì)腫瘤組織的氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，終殺死腫瘤。
當(dāng)然，如今盡管PD-1靶向藥物已經(jīng)取得了巨大成功，而且一些阻斷PD-1通路的抗癌藥物（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）如今也被FDA批準(zhǔn)用來(lái)治療黑色素瘤、肺癌等癌癥，這些藥物經(jīng)常被描述為在功能障礙的T細(xì)胞表面上“松開(kāi)制動(dòng)器”，但是很多患者對(duì)這種藥物并沒(méi)有反應(yīng)。近，來(lái)自美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員就通過(guò)研究證實(shí)，即便松開(kāi)強(qiáng)加在PD-1上的制動(dòng)器，這些腫瘤特異性的T細(xì)胞仍然需要“燃料”進(jìn)行增殖和恢復(fù)有效的免疫反應(yīng)。這種燃料來(lái)自基于CD28分子的共刺激。Suresh Ramalingam博士表示，我們的研究為評(píng)價(jià)CD28是否能夠作為一種預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物給癌癥病人選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑奠定基礎(chǔ)，而且也為開(kāi)發(fā)出可能能夠改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的組合療法鋪平道路。我們正在溫希普癌癥研究所開(kāi)展臨床研究以便在肺癌和其他癌癥的病人體內(nèi)驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)。
2016年，來(lái)自中國(guó)上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的研究人員就通過(guò)研究發(fā)，抑制膽固醇酯化能夠增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞（殺傷性T細(xì)胞）的抗腫瘤活性；這種改善T細(xì)胞功能的新方法可能被用作當(dāng)前癌癥免疫療法（如免疫檢查點(diǎn)阻斷）的補(bǔ)充。文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化酶ACAT1能夠增加細(xì)胞質(zhì)膜上的膽固醇水平，因而促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和殺傷過(guò)程。而ACAT1的一種小分子抑制劑阿伐麥布（avasimibe）已被用來(lái)治療腫瘤模式小鼠體內(nèi)的癌癥，而且表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。組合使用阿伐麥布和作為一種免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物的抗PD-1抗體表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果。這項(xiàng)研究開(kāi)創(chuàng)癌癥免疫療法新領(lǐng)域，并且鑒定出ACAT1是一種大有希望的藥物靶標(biāo)。值得提及一下的是，在之前治療動(dòng)脈粥樣硬化的臨床試驗(yàn)中，阿伐麥布經(jīng)測(cè)試具有良好的人類安全記錄。因此，阿伐麥布可能是一種用于癌癥免疫療法的不錯(cuò)候選藥物。
此前，刊登于國(guó)際雜志Nature上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來(lái)自埃默里疫苗中心的科學(xué)家就通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)被PD-1阻斷制劑再次激活時(shí)，可以有效區(qū)分覺(jué)醒T細(xì)胞亞群的分子特性，研究者希望這項(xiàng)研究或可幫助優(yōu)化靶向PD-1藥物的療法，同時(shí)研究人員對(duì)慢性病毒感染的小鼠進(jìn)行研究，他們也發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞耗竭的系統(tǒng)及PD-1的免疫制動(dòng)功能。在眾多的癌癥免疫療法中有一種可以靶向作用CD40蛋白的抗體藥物，蛋白質(zhì)CD40是一種位于特定免疫細(xì)胞表面且可以激活免疫細(xì)胞發(fā)揮功能的特殊蛋白。來(lái)自洛克菲勒大學(xué)的研究人員Rony Dahan等人在Cancer Cell上發(fā)表了他們的新研究成果，他們認(rèn)為，激活CD40的抗體在動(dòng)物模型試驗(yàn)中表現(xiàn)出了巨大的潛力，在文章中，研究人員開(kāi)發(fā)出了一種新型的小鼠模型，該模型就可以幫助研究者來(lái)評(píng)估CD40抗體藥物的功效，當(dāng)然相關(guān)的研究結(jié)果或許也適用于人類機(jī)體。未來(lái)利用研究人員開(kāi)發(fā)的新型模型就可以幫助鑒別并且選擇可以明顯增強(qiáng)抗腫瘤活性的Fc工程化CD40抗體，后期研究人員還將進(jìn)行更為深入的研究來(lái)對(duì)多種實(shí)體瘤進(jìn)行候選抗體藥物的臨床試驗(yàn)。
當(dāng)然，在癌癥免疫療法的研究上，科學(xué)家們還取得了其它重大突破，2016年5月，刊登在國(guó)際雜志Science上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來(lái)自荷蘭癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)，利用他人的T細(xì)胞或許可以幫助抵抗癌癥。文章中，研究者通過(guò)研究證實(shí)，將來(lái)自癌細(xì)胞的發(fā)生突變的DNA加入到來(lái)自健康供者的T細(xì)胞中能夠讓健康供者的T細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。在將來(lái)自這些供者T細(xì)胞的特定組分導(dǎo)入回到癌癥病人的T細(xì)胞中后，研究人員能夠讓癌癥病人自己的T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞。文章的研究者Johanna Olweus認(rèn)為，他們的研究證實(shí)，將癌癥免疫力外包給供者的原則是比較合理的。然而，在癌癥病人能夠受益于這一發(fā)現(xiàn)之前，還需開(kāi)展更多的研究；因此，研究人員還需要找到發(fā)現(xiàn)更多新抗原數(shù)量的方法，目前他們正在研究高通量方法來(lái)鑒定T細(xì)胞能夠識(shí)別的癌細(xì)胞表面上的新抗原和分離出對(duì)應(yīng)的供者T細(xì)胞，不過(guò)證實(shí)我們能夠獲得來(lái)自健康人血液中的癌癥特異性免疫力的這些結(jié)果已是非常大有希望的。
此外，研究人員在進(jìn)行癌癥免疫療法的研究過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)了多個(gè)新靶點(diǎn)，比如2017年1月刊登在國(guó)際雜志Science Signaling上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)麻省總醫(yī)院的研究人員就通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子受體II（TNFR2）可能是免疫腫瘤學(xué)療法（誘導(dǎo)病人免疫系統(tǒng)抵抗癌癥）的一個(gè)重要靶點(diǎn)。TNFR2在很多類型的癌細(xì)胞和免疫抑制性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)，而Treg細(xì)胞能夠浸潤(rùn)到腫瘤中抑制免疫系統(tǒng)的活性?？窃趪?guó)際雜志Immunological Reviews上的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，靶向作用一種名為B7-H4的特殊分子或能幫助開(kāi)發(fā)新型療法增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御癌癥的能力，B7-H4分子能夠阻斷T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺滅能力。此前研究者M(jìn)iller發(fā)現(xiàn)B7-H4分子能夠幫助開(kāi)發(fā)治療多發(fā)性硬化癥的新型療法，而其它研究結(jié)果也相繼表明，B7-H4分子在多種類型的腫瘤中都處于高表達(dá)的狀態(tài)，而且B7-H4水平較高和癌癥患者預(yù)后表現(xiàn)較差直接相關(guān)。 癌癥轉(zhuǎn)移是大多數(shù)癌癥死亡的原因，長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們猜測(cè)癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程需要擴(kuò)散性的癌細(xì)胞與它們擴(kuò)散到的細(xì)胞環(huán)境之間的合作；這種細(xì)胞環(huán)境的一種關(guān)鍵組分是局部的免疫系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠起著抵抗侵襲性癌細(xì)胞的作用。2016年8月25日，發(fā)表在Cell上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)的研究人員在小鼠肺部?jī)?nèi)鑒定出一種抗癌免疫反應(yīng)受到抑制的機(jī)制；研究者認(rèn)為，通過(guò)基因或藥物手段抑制免疫細(xì)胞的這種氧氣檢測(cè)能力就會(huì)阻止肺轉(zhuǎn)移。
那么為何有時(shí)候免疫療法僅對(duì)一些癌癥患者有療效呢？日前，來(lái)自加拿大的研究人員就通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的SLAMF7分子，Veillette博士表示，SLAMF7分子必須存在于癌細(xì)胞表面才能夠被免疫細(xì)胞所摧毀，但是如果對(duì)于機(jī)體缺乏SLAMF7的癌癥患者而言，進(jìn)行CD47蛋白抑制劑療法可能會(huì)起到反效果。如今研究者發(fā)現(xiàn)，CD47在血癌等多種癌癥中高水平地存在，因此利用CD47抑制劑阻止CD47結(jié)合到免疫細(xì)胞上的分子，而這種療法或許也能夠作為潛在抗癌療法。 當(dāng)然，有時(shí)候研究人員還會(huì)利用其它方法同免疫療法相結(jié)合來(lái)增強(qiáng)其作用效果，比如來(lái)自北卡羅來(lái)納大學(xué)的研究人員就通過(guò)研究開(kāi)發(fā)出了一種聯(lián)合納米藥物療法，這種療法能夠明顯增強(qiáng)癌癥免疫療法的療效。而來(lái)自美國(guó)芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們通過(guò)研究開(kāi)發(fā)出了一種新型基于納米顆粒的組合免疫療法，這種新型組合性療法能夠有效治療結(jié)腸癌、肺癌等頑固難以治療的轉(zhuǎn)移性癌癥。
嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T療法）
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法；這種療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。該療法的概念在二十世紀(jì)八十年代晚期被人們提出作為一種抗癌策略，但是技術(shù)上的挑戰(zhàn)阻止著將它轉(zhuǎn)化為臨床上成功的療法。然而，從2011年以來(lái)，用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤的實(shí)驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞療法在所有標(biāo)準(zhǔn)療法都不能夠治療好的一些病人體內(nèi)取得成功。
近年來(lái)，CAR-T免疫療法除了被用來(lái)治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進(jìn)后，也被用來(lái)治療實(shí)體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間。
在T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的斗爭(zhēng)中，T細(xì)胞的免疫攻擊常常由于腫瘤產(chǎn)生的免疫抑制信號(hào)而削弱，比如白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）、腫瘤生長(zhǎng)因子Beta(TGF-beta)等信號(hào)；而研究人員Mohammed及其同事就通過(guò)研究，成功讓CAR-T細(xì)胞避開(kāi)甚至利用了這些免疫抑制信號(hào)；研究人員使用了一種產(chǎn)生IL-4