《自然》雜志：人類在實(shí)驗(yàn)室中誘導(dǎo)出功能性造血干細(xì)胞

近，康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）研究人員發(fā)現(xiàn)了一種直接將轉(zhuǎn)化血管壁內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為造血干細(xì)胞，進(jìn)而有望獲得足夠一生使用的健康血細(xì)胞的創(chuàng)新方法。這一發(fā)表于《自然》雜志的成果，代表著人類次在實(shí)驗(yàn)室中制造出造血干細(xì)胞。
“這是一個(gè)改變游戲規(guī)則的突破，不僅使我們離血液疾病的治愈更近一步，而且揭示了干細(xì)胞自我更新背后復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)理，”文章通訊作者Shahin Rafii教授說道。

文章通訊作者Shahin Rafii教授（圖片來源：康奈爾大學(xué)）

“這是非常令人激動(dòng)的結(jié)果，因?yàn)樗鼮槲覀兲峁┝艘环N產(chǎn)生數(shù)量上足以進(jìn)行臨床移植的正常干細(xì)胞的途徑，有助于我們終治愈遺傳性或獲得性血液疾病，”另一位文章作者Joseph Scandura教授說道。
研究人員發(fā)現(xiàn)，這些血管內(nèi)皮細(xì)胞本身創(chuàng)造了培育造血干細(xì)胞的微環(huán)境，可稱之為血管龕細(xì)胞（vascular niche cell）。他們將Fosb、Gfi1、Runx1和Spi1四種轉(zhuǎn)錄因子的基因?qū)氤赡晷∈蟮难軆?nèi)皮細(xì)胞中使其表達(dá)，并加以血管內(nèi)皮細(xì)胞的旁分泌因子，便可使其轉(zhuǎn)化為具有自我更新能力的造血干細(xì)胞。此外，對TGFβ和CXCR7的抑制，以及對BMP和CXCR4信號通路的激活，都能夠促進(jìn)該過程。
具體來說，血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為三個(gè)階段。從外源基因?qū)腴_始后的0－8天為誘導(dǎo)期，此期間血管內(nèi)皮細(xì)胞會開始表達(dá)造血干細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Runx1。在之后的8－20天的分化期，上述造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了造血干細(xì)胞，其維持已無需Fosb、Gfi1、Runx1和Spi1的表達(dá)。在細(xì)胞命運(yùn)決定后的20－28天是擴(kuò)增期，這時(shí)新生成的造血干細(xì)胞大量自我增殖，具有與正常成年造血干細(xì)胞類似的轉(zhuǎn)錄組和長期自我更新能力。

從血管內(nèi)皮細(xì)胞（灰）轉(zhuǎn)化成的造血干細(xì)胞（綠）（圖片來源：《自然》）

上述發(fā)現(xiàn)可能會解決再生和生殖醫(yī)學(xué)中長久的問題之一：干細(xì)胞如何不斷地補(bǔ)充供應(yīng)？
在2014年《自然》雜志的一篇論文中，研究者們曾證明，將成年人的血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成造血干細(xì)胞是可行的。然而，他們無法證明當(dāng)時(shí)所獲得的是真正的造血干細(xì)胞，因?yàn)楹笳咧皇潜灰浦驳叫∈篌w內(nèi)中進(jìn)行測試，而這并不能真正模擬其在人體內(nèi)的行為。 在本次工作中，研究人員從成年小鼠器官中分離出血管內(nèi)皮細(xì)胞，在體外將其轉(zhuǎn)化為造血干細(xì)胞并擴(kuò)增。他們同時(shí)用輻射處理小鼠，以完全破壞其體內(nèi)的血細(xì)胞生成和免疫系統(tǒng)，然后再將上述體外誘導(dǎo)擴(kuò)增而來的造血干細(xì)胞移植至小鼠體內(nèi)，觀察其是否自我更新并產(chǎn)生健康的血細(xì)胞。 結(jié)果顯示，小鼠的整個(gè)血液系統(tǒng)得以恢復(fù)，足夠其終生受用?！拔覀兊玫搅艘粋€(gè)功能齊全、功能持久的血液系統(tǒng)，”文章作者Raphael Lis博士說。此外，接受誘導(dǎo)造血干細(xì)胞移植的小鼠發(fā)育出了免疫系統(tǒng)的所有正常組分?！斑@具有重要的臨床意義，因?yàn)橹鼐幊痰脑煅杉?xì)胞可被移植到接受了骨髓移植的患者體內(nèi)，以使其得以抵御感染，”Raphael Lis博士說。值得指出的是，這些小鼠在接受誘導(dǎo)造血干細(xì)胞后，過上了正常生活，有著正常的壽命，沒有白血病或任何其他血液疾病的跡象。

造血干細(xì)胞的分化（圖片來源：維基百科）
通過細(xì)胞重編程，康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院的這一團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出了可移植的真正的造血干細(xì)胞，這被認(rèn)為是干細(xì)胞研究的圣杯。“我們認(rèn)為這次的不同之處在于血管龕，”文章作者之一Jason Butler教授說道：“在血管龕中生長，使干細(xì)胞重新回到它們原本發(fā)源和增殖的生理環(huán)境中，我們想這就是為什么我們能夠獲得具有自我更新能力的干細(xì)胞的原因?！?
如果這種方法可以被規(guī)?；?，并應(yīng)用于人類，那么將具有十分廣泛的臨床意義?！斑@可能使我們能夠?yàn)樾枰邮芄撬杈栀?、但沒有遺傳匹配供體的患者提供健康的干細(xì)胞，”Joseph Scandura教授表示：“這可能會帶來新的白血病療法，并可能幫助我們來糾正導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞性貧血等血液疾病的遺傳缺陷。”
“更重要的是，我們的血管龕干細(xì)胞擴(kuò)增模型可用于獲得由這種龕產(chǎn)生的關(guān)鍵未知生長因子，后者對干細(xì)胞的自我維持不可或缺，”Shahin Rafii教授說：“鑒定這些因子對于揭開干細(xì)胞長壽的秘密和將干細(xì)胞治療臨床轉(zhuǎn)化可能是至關(guān)重要的?！?/p>